Neurona colinérgica
Una neurona colinérgica es una célula nerviosa que utiliza principalmente el neurotransmisor acetilcolina (ACh) para enviar sus mensajes. Muchos sistemas neurológicos son colinérgicos . Las neuronas colinérgicas proporcionan la fuente principal de acetilcolina a la corteza cerebral y promueven la activación cortical tanto durante la vigilia como durante el sueño con movimientos oculares rápidos . [1] El sistema colinérgico de neuronas ha sido un foco principal de investigación en el envejecimiento y la degradación neuronal, específicamente en relación con la enfermedad de Alzheimer . [2] La disfunción y pérdida de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y sus proyecciones corticales se encuentran entre los primeros eventos patológicos en la enfermedad de Alzheimer. [3]
Anatomía
La mayoría de las investigaciones que involucran neuronas colinérgicas involucran las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal . Sin embargo, las neuronas colinérgicas solo representan alrededor del 5% de la población total de células del prosencéfalo basal. [1] La mayoría de estas neuronas se originan en diferentes áreas del prosencéfalo basal y tienen amplias proyecciones hacia casi todas las capas de la corteza. [1] [3] Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal son homólogas dentro de una región particular del prosencéfalo basal, pero varían entre diferentes regiones. [1] En el tronco encefálico, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal, conocidos colectivamente como área tegmental mesopontina o complejo pontomesencefalotegmental. [4] [5]
Envejecimiento normal
El envejecimiento normal se describe como un envejecimiento no acompañado por disfunciones conductuales o cognitivas asociadas con el sistema colinérgico del prosencéfalo basal. [3] En el envejecimiento normal, hay hinchazones en forma de cuentas dentro de las fibras colinérgicas con axones agrandados o engrosados , a menudo en racimos similares a uvas. [3] Esta hinchazón de las fibras se puede inducir en un entorno de laboratorio al dañar el cuerpo celular de la neurona colinérgica, lo que implica que hay una degeneración lenta de las células y fibras de las neuronas afectadas y sus axones proyectados. [3]
Efectos neuroprotectores
El factor de crecimiento nervioso protege a las neuronas colinérgicas. [6] [7] La pequeña molécula no tóxica urea no tiene efecto neuroprotector sobre las neuronas colinérgicas por sí sola, pero cuando se trataron cortes cerebrales experimentales con factor de crecimiento nervioso y urea, la cantidad de neuronas colinérgicas en los cortes cerebrales aumentó significativamente en comparación con los cortes tratados solo con factor de crecimiento nervioso. [6] El efecto potenciador de la urea puede deberse a la inhibición del sistema de óxido nítrico dentro de la neurona colinérgica. [6]
Relación con el sistema circadiano de los mamíferos
Las neuronas colinérgicas, junto con las neuronas no colinérgicas, tienen funciones reguladoras del sueño/vigilia en el prosencéfalo basal que pueden clasificarse en función de sus patrones de activación en diferentes regiones. [1] El sistema colinérgico permite que el sistema circadiano tenga el ciclo de un día. La neurona colinérgica también puede desempeñar un papel en la memoria temporal y en la capacidad de un individuo de formar un recuerdo en torno a una determinada hora del día, lo que se conoce como "marca de tiempo". [8] El sistema colinérgico se caracteriza por una alta liberación de acetilcolina durante la fase activa del ritmo circadiano de un individuo. [8]
Patrones de disparo y el sistema circadiano
En la banda septum medial-diagonal del área de Broca del cerebro, las neuronas colinérgicas tienen tasas de disparo muy bajas durante la vigilia y el sueño no REM, y no muestran ráfagas rítmicas durante la actividad electroencefalográfica del hipocampo ( theta ) . Sin embargo, las neuronas colinérgicas en el núcleo preóptico magnocelular y la sustancia innominada tienen tasas de disparo aumentadas con una actividad electroencefalográfica cortical rápida ( gamma ) durante la vigilia y el sueño de movimientos oculares rápidos . Esto indica que las neuronas colinérgicas pueden ser activadas a través de los receptores α 1 por la noradrenalina , que fueron liberados por las neuronas del locus coeruleus durante los ciclos de vigilia. [1] En un resumen básico, las neuronas colinérgicas siempre están activas durante los ciclos de vigilia o sueño de movimientos oculares rápidos, y es más probable que activen la corteza cerebral para inducir las actividades de la onda gamma y el ritmo theta mientras promueven conductualmente los estados de vigilia y sueño de movimientos oculares rápidos. [1]
Memoria de tiempo y sellado de tiempo
El núcleo supraquiasmático funciona como el reloj maestro hipotalámico , controlando el ritmo circadiano del cuerpo . El núcleo supraquiasmático de ratones, hámsteres y ratas tiene una pequeña cantidad de inervación colinérgica. [8] Una "memoria temporal" es el recuerdo en un momento específico del día para el cual un individuo hizo una asociación con un cierto evento o ubicación. La "marca de tiempo" es el proceso por el cual se codifica la hora específica del día para apoyar la formación de una memoria temporal. La situación debe ser importante y específica, sin prolongarse innecesariamente, para que se produzca una marca de tiempo. La acetilcolina excita las células en el núcleo supraquiasmático, por lo que la transmisión colinérgica de más acetilcolina al núcleo supraquiasmático debería apoyar la formación de una memoria temporal. [8]
La cantidad de receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) libres y disponibles es mayor cuando la liberación de acetilcolina se encuentra en los niveles más bajos. Cuando ocurre un evento memorable, se produce una liberación masiva de acetilcolina que se unirá a los mAChR. Cuando hay demasiados involucrados, los mAChR reducirán o bloquearán más entradas colinérgicas, lo que protege a estas células y a las redes de entradas colinérgicas adicionales que podrían interrumpir la señal. Esto permite que el núcleo supraquiasmático realice un marcado temporal y produzca una memoria temporal de lo que acaba de ocurrirle al individuo. [8] Si es correcto, esto explicaría el papel de la neurona colinérgica en la memoria.
Sistema circadiano y enfermedad de Alzheimer
El sistema circadiano es uno de los primeros sistemas que se dañan en la enfermedad de Alzheimer . [8] Los pacientes de Alzheimer a menudo se quejan de trastornos del sueño, acortamiento del sueño de movimientos oculares rápidos y aumento del despertar nocturno. Estas alteraciones empeoran de manera constante a medida que avanza la enfermedad. Es normal que en el envejecimiento los ritmos circadianos se deterioren a medida que las fluctuaciones de la colina acetiltransferasa (ChAT) cambian de patrón y los niveles de acetilcolina fluctúan con mayor frecuencia. A medida que la enfermedad de Alzheimer cambia drásticamente la función colinérgica, el sistema circadiano sigue naturalmente los niveles modificados. La ritmicidad circadiana en la liberación de acetilcolina es fundamental para el procesamiento óptimo de la memoria, y una pérdida de esta ritmicidad contribuye a los problemas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. [8]
Comportamiento olfativo
La modulación circadiana de las neuronas colinérgicas podría ser importante para mediar la conducta sexual en ratones. Las modificaciones de la actividad neuronal colinérgica del prosencéfalo basal alteraron la discriminación de olores simples y la investigación de olores sociales. [9]
Trastornos neurológicos
La degeneración de las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal se ha relacionado con déficits progresivos de memoria relacionados con el envejecimiento, lo que finalmente resulta en una disminución de la función colinérgica. [2] La disfunción y pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas demencias, especialmente la enfermedad de Alzheimer. [2] [3] Hallazgos recientes implican que los déficits cognitivos relacionados con el envejecimiento se deben a alteraciones de la función colinérgica en lugar de a la pérdida de células colinérgicas. [2] Esto sugiere que será posible revertir los deterioros cognitivos, ya que las células no están muertas, sino deteriorándose.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos. [10] [11] La proporción de muertes asociadas con el Alzheimer continúa creciendo rápidamente, aumentando un 66% entre 2000 y 2008. [10] El Alzheimer generalmente implica una disminución en la actividad de la colina acetiltransferasa y la acetilcolinesterasa , así como una disminución en la liberación de acetilcolina. [3] [11] La investigación del sistema colinérgico puede proporcionar la clave para tratar y revertir esta devastadora enfermedad.
Características histológicas
Aunque la degeneración de las células colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas otras demencias, el Alzheimer tiene dos características histológicas distintivas: placas de beta amiloide y ovillos neurofibrilares . [2] Las placas de beta amiloide son fibrillas de alto peso molecular y son los principales componentes del cerebro senil de la enfermedad de Alzheimer. [3] [12] Parece haber una vasta patología microvascular intrínseca del cerebro en estos casos, lo que sugiere un vínculo entre la producción de beta amiloide, alteraciones en la función cerebrovascular y déficits colinérgicos del prosencéfalo basal en la EA. [2] Parece que el beta amiloide (1-42) media su acción citotóxica al afectar a proteínas clave que desempeñan un papel en la inducción de la apoptosis . [2] También hay evidencia que muestra que las proteínas beta amiloide en realidad se unen a las neuronas colinérgicas e inhiben físicamente la actividad de ChAT en cultivos tratados con oligómeros de beta amiloide. [13] Las otras características histológicas, los ovillos neurofibrilares , son inclusiones intracelulares formadas por agregados de proteína tau hiperfosforilada . Esta proteína tau solo se encuentra en poblaciones seleccionadas de pacientes con Alzheimer. Esta proteína tau tiene una patología específica y se ha encontrado tanto en pacientes con deterioro cognitivo leve (un precursor del Alzheimer) como en el propio Alzheimer. Los ovillos neurofibrilares parecen aumentar dentro del complejo colinérgico del prosencéfalo basal con la edad y a un ritmo más acelerado en pacientes con Alzheimer. [2]
Causa probable de neuronas colinérgicas vulnerables
La "hipótesis colinérgica" es una patología bien establecida de la participación de las neuronas colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer debido a su papel en la memoria. [7] La investigación en 2007 determinó por qué las neuronas colinérgicas se estaban volviendo más vulnerables a la formación de placa de beta amiloide. Existe una vía tanto para la maduración como para la degradación del factor de crecimiento nervioso , que hace que las neuronas colinérgicas se vuelvan vulnerables. [7] Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal dependen en gran medida del suministro interno constante del factor de crecimiento nervioso a lo largo de la vida. Si se interrumpe el suministro del factor de crecimiento nervioso, podría comenzar a producirse una atrofia colinérgica en estas neuronas y cambiar su fenotipo . Este suministro podría interrumpirse si hay una falla en la cascada de proteasas y el precursor proNGF no puede convertirse en factor de crecimiento nervioso. Esto es causado por un aumento en la actividad de la metaloproteinasa de matriz -9, que aumenta la degradación del factor de crecimiento nervioso y reduce su producción. Esta doble falla de la estimulación del factor de crecimiento nervioso conduce a la atrofia progresiva de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal , lo que a su vez contribuye al deterioro del aprendizaje y la memoria relacionados con el Alzheimer. [7]
Modelo de enfermedad
La mayoría de los estudios sobre el Alzheimer han utilizado cerebros de ratones o ratas con acumulación de placa beta amiloide como modelo de la enfermedad. En 2013, el Dr. Su-Chun Zhang y su equipo de investigación obtuvieron neuronas colinérgicas a partir de células madre neuroepiteliales en un entorno de laboratorio, lo que facilitó la prueba de posibles tratamientos sin el uso de animales vivos. [14]
Tratamientos potenciales
Los tratamientos potenciales para el Alzheimer incluyen el uso de memantina , un antagonista del receptor NMDA no competitivo de afinidad moderada que bloquea preferentemente la actividad excesiva del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) sin alterar la actividad normal. Este tratamiento se basa en la teoría de que los trastornos neuronales degenerativos tienen procesos excitotóxicos debido a la sobreestimulación inapropiada del receptor NMDA . [3] En un modelo de rata, el tratamiento con memantina administrado de manera preventiva a ciertas ratas antes de la lesión de β-amiloide (1-42) redujo significativamente la pérdida de fibras colinérgicas. El tratamiento con memantina revirtió los déficits de atención y aprendizaje en ratas afectadas por Beta amiloide (1-42). Estos datos indican la capacidad de la memantina para rescatar las fibras colinérgicas neocorticales (que se originan en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal ) de los efectos neurotóxicos de los oligómeros de Beta amiloide (1-42) . También debe tenerse en cuenta que la memantina es capaz de inhibir el truncamiento de la glucógeno sintasa quinasa-3 (activada por la calpaína activada), que se cree que desempeña un papel clave en la patogénesis del Alzheimer, afectando la fosforilación de tau (el segundo sello histológico). [3]
Otro tratamiento consiste en el uso de colina acetiltransferasa exógena como complemento en las neuronas colinérgicas. Las neuronas colinérgicas han reducido significativamente la actividad de la colina acetiltransferasa y la acetilcolina, lo que se correlaciona con la gravedad de la demencia o los deterioros cognitivos. [12] El problema con esta terapia es que la colina acetiltransferasa está bloqueada en gran medida por la barrera hematoencefálica. PTD-ChAT es una proteína de fusión formada tanto por el dominio de transducción de proteínas como por la colina acetiltransferasa; puede atravesar la barrera hematoencefálica y las membranas celulares. Regula los niveles de acetilcolina en el cerebro, curando a los ratones tratados con PTD-ChAT de sus déficits cognitivos y de memoria. [12]
Otras enfermedades potenciales
Las neuronas colinérgicas tienen un efecto sobre otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y el síndrome de Down . [2] [3] [15] Al igual que con el Alzheimer, la degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y la disminución del neurotransmisor acetilcolina tienen un efecto drástico en la función conductual y cognitiva. [2]
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