Nanopartículas para administración de fármacos al cerebro
Administración intracraneal de fármacos mediante nanotecnología

Las nanopartículas para la administración de fármacos al cerebro son un método para transportar moléculas de fármacos a través de la barrera hematoencefálica (BHE) utilizando nanopartículas . Estos fármacos cruzan la BHE y entregan productos farmacéuticos al cerebro para el tratamiento terapéutico de trastornos neurológicos. Estos trastornos incluyen la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la esquizofrenia , la depresión y los tumores cerebrales . Parte de la dificultad para encontrar curas para estos trastornos del sistema nervioso central (SNC) es que aún no existe un método de administración verdaderamente eficiente para que los fármacos crucen la BHE. Los antibióticos , los agentes antineoplásicos y una variedad de fármacos activos en el SNC, especialmente los neuropéptidos , son algunos ejemplos de moléculas que no pueden atravesar la BHE por sí solas. [1] Sin embargo, con la ayuda de los sistemas de administración de nanopartículas, los estudios han demostrado que algunos fármacos ahora pueden cruzar la BHE e incluso exhibir una toxicidad menor y disminuir los efectos adversos en todo el cuerpo. La toxicidad es un concepto importante para la farmacología porque los altos niveles de toxicidad en el cuerpo podrían ser perjudiciales para el paciente al afectar otros órganos y alterar su función. [2] Además, la BHE no es la única barrera fisiológica para la administración de fármacos al cerebro . Otros factores biológicos influyen en la forma en que los fármacos se transportan por el cuerpo y cómo se dirigen a lugares específicos para su acción. Algunos de estos factores fisiopatológicos incluyen alteraciones del flujo sanguíneo, edema y aumento de la presión intracraneal , perturbaciones metabólicas y alteración de la expresión genética y la síntesis de proteínas . [3] Aunque existen muchos obstáculos que dificultan el desarrollo de un sistema de administración robusto, las nanopartículas proporcionan un mecanismo prometedor para el transporte de fármacos al SNC.

Fondo

La primera administración exitosa de un fármaco a través de la BHE ocurrió en 1995. El fármaco utilizado fue el hexapéptido dalargina, un péptido antinociceptivo que no puede cruzar la BHE solo. [ 4] Fue encapsulado en nanopartículas recubiertas de polisorbato 80 y se inyectó por vía intravenosa . [5] Este fue un gran avance en el campo de la administración de fármacos mediante nanopartículas, y ayudó a avanzar en la investigación y el desarrollo hacia ensayos clínicos de sistemas de administración de nanopartículas. Las nanopartículas varían en tamaño de 10 a 1000 nm (o 1 μm) y pueden estar hechas de polímeros naturales o artificiales , lípidos , dendrímeros y micelas . [1] [5] La mayoría de los polímeros utilizados para los sistemas de administración de fármacos mediante nanopartículas son naturales, biocompatibles y biodegradables , lo que ayuda a prevenir la contaminación en el SNC. Varios métodos actuales para la administración de fármacos al cerebro incluyen el uso de liposomas , profármacos y transportadores mediados por portadores . Existen muchos métodos de administración diferentes para transportar estos fármacos al cuerpo, como por vía oral , intranasal , intravenosa e intracraneal. En el caso de las nanopartículas, la mayoría de los estudios han demostrado una progresión creciente con la administración intravenosa. Junto con los métodos de administración y transporte, existen varios medios para funcionalizar o activar los portadores de nanopartículas. Estos medios incluyen disolver o absorber un fármaco en toda la nanopartícula, encapsular un fármaco dentro de la partícula o unir un fármaco a la superficie de la partícula. [2]

Tipos de nanopartículas para la administración de fármacos al sistema nervioso central

A base de lípidos

Diagrama de liposoma que muestra una bicapa de fosfolípidos que rodea un interior acuoso.

Un tipo de nanopartícula implica el uso de liposomas como portadores de moléculas de fármacos. El diagrama de la derecha muestra un liposoma estándar. Tiene una bicapa de fosfolípidos que separa el interior del exterior de la célula.

Los liposomas están compuestos de bicapas vesiculares, láminas , hechas de lípidos biocompatibles y biodegradables como la esfingomielina , la fosfatidilcolina y los glicerofosfolípidos . [6] El colesterol , un tipo de lípido, también se incorpora a menudo en la formulación de nanopartículas lipídicas. El colesterol puede aumentar la estabilidad de un liposoma y evitar la fuga de una bicapa porque su grupo hidroxilo puede interactuar con las cabezas polares de los fosfolípidos de la bicapa. Los liposomas tienen el potencial de proteger el fármaco de la degradación, los sitios objetivo para la acción y reducir la toxicidad y los efectos adversos. [7] Las nanopartículas lipídicas se pueden fabricar mediante homogeneización a alta presión , un método actual utilizado para producir emulsiones parenterales . Este proceso puede, en última instancia, formar una dispersión uniforme de pequeñas gotas en una sustancia fluida subdividiendo las partículas hasta que se adquiera la consistencia deseada. [8] Este proceso de fabricación ya está escalado y en uso en la industria alimentaria, lo que lo hace más atractivo para los investigadores y para la industria de administración de fármacos.

Los liposomas también se pueden funcionalizar uniendo varios ligandos a la superficie para mejorar la administración dirigida al cerebro.

Liposomas catiónicos

Otro tipo de nanopartícula lipídica que se puede utilizar para la administración de fármacos al cerebro es un liposoma catiónico . Estas son moléculas lipídicas que están cargadas positivamente. [6] Un ejemplo de liposomas catiónicos utiliza bolaanfifilos , que contienen grupos hidrófilos que rodean una cadena hidrófoba para fortalecer el límite de la nanovesícula que contiene el fármaco. Las nanovesículas bolaanfifílicas pueden cruzar la BHE y permiten la liberación controlada del fármaco a los sitios objetivo. [5] Los lipoplexos también se pueden formar a partir de liposomas catiónicos y soluciones de ADN, para producir agentes de transfección . [6] Los liposomas catiónicos cruzan la BHE a través de endocitosis mediada por adsorción seguida de internalización en los endosomas de las células endoteliales. Mediante la transfección de células endoteliales mediante el uso de lipoplexos, se podrían realizar alteraciones físicas en las células. Estos cambios físicos podrían mejorar potencialmente la forma en que algunos portadores de fármacos de nanopartículas cruzan la BHE.

Metálico

Las nanopartículas metálicas son prometedoras como portadoras para la administración de fármacos al cerebro. Los metales comunes utilizados para la administración de fármacos mediante nanopartículas son el oro, la plata y el platino, debido a su biocompatibilidad. Estas nanopartículas metálicas se utilizan debido a su gran relación área superficial/volumen, su capacidad de ajuste geométrico y químico y sus propiedades antimicrobianas endógenas. [9] Los cationes de plata liberados de las nanopartículas de plata pueden unirse a la membrana celular de las bacterias con carga negativa y aumentar la permeabilidad de la membrana, lo que permite que los productos químicos extraños ingresen al fluido intracelular.

Las nanopartículas metálicas se sintetizan químicamente mediante reacciones de reducción. [10] Por ejemplo, las nanopartículas de plata conjugadas con fármacos se crean reduciendo el nitrato de plata con borohidruro de sodio en presencia de un compuesto farmacológico iónico. El fármaco se une a la superficie de la plata, estabilizando las nanopartículas y evitando que se agrupen. [11]

Las nanopartículas metálicas suelen atravesar la barrera hematoencefálica por transcitosis . La liberación de nanopartículas a través de la barrera hematoencefálica se puede aumentar introduciendo conjugados peptídicos para mejorar la permeabilidad al sistema nervioso central. Por ejemplo, estudios recientes han demostrado una mejora en la eficiencia de liberación de nanopartículas de oro mediante la conjugación de un péptido que se une a los receptores de transferrina expresados ​​en las células endoteliales del cerebro. [12]

Lípido sólido

El diagrama muestra una nanopartícula lipídica sólida (SLN). Solo hay una capa de fosfolípidos porque el interior de la partícula es sólido. Moléculas como anticuerpos, péptidos de orientación y moléculas de fármacos pueden unirse a la superficie de la SLN.

Además, las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) son nanopartículas lipídicas con un interior sólido como se muestra en el diagrama de la derecha. Las SLN se pueden fabricar reemplazando el aceite lipídico líquido utilizado en el proceso de emulsión con un lípido sólido. En las nanopartículas lipídicas sólidas, las moléculas del fármaco se disuelven en el núcleo lipídico hidrófobo sólido de la partícula , esto se llama carga útil del fármaco, y está rodeada por una solución acuosa. [6] Muchas SLN se desarrollan a partir de triglicéridos , ácidos grasos y ceras . La homogeneización a alta presión o la microemulsificación se pueden utilizar para la fabricación. Además, la funcionalización de la superficie de las nanopartículas lipídicas sólidas con polietilenglicol (PEG) puede dar como resultado una mayor permeabilidad de la BHE. [13] Diferentes portadores coloidales como liposomas , nanopartículas poliméricas y emulsiones tienen una estabilidad, una vida útil y una eficacia de encapsulación reducidas. Las nanopartículas lipídicas sólidas están diseñadas para superar estas deficiencias y tienen una excelente liberación del fármaco y una estabilidad física además de la administración dirigida de fármacos. [14]

Nanoemulsiones

Otra forma de sistemas de administración de nanopartículas son las emulsiones de aceite en agua realizadas a escala nanométrica. [13] Este proceso utiliza aceites biocompatibles comunes , como triglicéridos y ácidos grasos, y los combina con agua y surfactantes que recubren la superficie . Los aceites ricos en ácidos grasos omega-3 contienen especialmente factores importantes que ayudan a penetrar las uniones estrechas de la BHE. [13]

A base de polímeros

Otras nanopartículas están basadas en polímeros , lo que significa que están hechas de un polímero natural como el ácido poliláctico (PLA), poli D,L-glicólido (PLG),

polilactida-co-glicolida ( PLGA ), [15] [16] [17] y policianoacrilato (PCA). [7] Algunos estudios han descubierto que las nanopartículas poliméricas pueden proporcionar mejores resultados para la administración de fármacos en relación con las nanopartículas basadas en lípidos porque pueden aumentar la estabilidad de los fármacos o las proteínas que se transportan. Las nanopartículas poliméricas también pueden contener mecanismos beneficiosos de liberación controlada .

Rama de polímeros

Las nanopartículas hechas de polímeros naturales que son biodegradables tienen la capacidad de dirigirse a órganos y tejidos específicos del cuerpo, transportar ADN para terapia génica y administrar moléculas más grandes como proteínas , péptidos e incluso genes . [7] Para fabricar estas nanopartículas poliméricas, las moléculas del fármaco primero se disuelven y luego se encapsulan o se adhieren a una matriz de nanopartículas poliméricas. Luego se pueden obtener tres estructuras diferentes a partir de este proceso: nanopartículas, nanocápsulas (en las que el fármaco está encapsulado y rodeado por la matriz polimérica) y nanoesferas (en las que el fármaco se dispersa por toda la matriz polimérica en forma esférica). [7]

Una de las características más importantes de los sistemas de administración de nanopartículas es que deben ser biodegradables en la escala de unos pocos días. [2] Algunos materiales poliméricos comunes utilizados para estudios de administración de fármacos son el cianoacrilato de polibutilo (PBCA), el poli(cianoacrilato de isohexilo) (PIHCA), el ácido poliláctico (PLA) o el polilactido-co-glicólido ( PLGA ). El PBCA sufre una degradación a través de la escisión enzimática de su enlace éster en la cadena lateral alquílica para producir subproductos solubles en agua . El PBCA también demuestra ser el material biodegradable más rápido, con estudios que muestran una reducción del 80% después de 24 horas de la inyección de la terapia intravenosa . [2] Sin embargo, recientemente se descubrió que el PIHCA muestra una tasa de degradación incluso menor, lo que a su vez reduce aún más la toxicidad . El PIHCA, debido a esta ligera ventaja, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III para transportar el fármaco doxorrubicina como tratamiento para carcinomas hepatocelulares .

La albúmina sérica humana (HSA) y el quitosano también son materiales de interés para la generación de sistemas de administración de nanopartículas. El uso de nanopartículas de albúmina para la terapia del accidente cerebrovascular puede superar numerosas limitaciones. Por ejemplo, las nanopartículas de albúmina pueden mejorar la permeabilidad de la BHE, aumentar la solubilidad y aumentar la vida media en la circulación. Los pacientes con cáncer cerebral sobreexpresan proteínas de unión a la albúmina, como SPARC y gp60, en su BHE y células tumorales, lo que aumenta naturalmente la absorción de albúmina en el cerebro. Usando esta relación, los investigadores han formado nanopartículas de albúmina que co-encapsulan dos medicamentos contra el cáncer, paclitaxel y fenretinida , modificados con protamina molecular de bajo peso (LMWP), un tipo de proteína que penetra en las células, para la terapia contra el glioma. [18] Una vez inyectadas en el cuerpo del paciente, las nanopartículas de albúmina pueden cruzar la BHE más fácilmente, unirse a las proteínas y penetrar en las células del glioma, y ​​luego liberar los medicamentos contenidos. Esta formulación de nanopartículas mejora la eficiencia de administración dirigida al tumor y mejora el problema de solubilidad de los fármacos hidrófobos. [18] Específicamente, las nanopartículas PEGiladas de tanshinona IIA conjugadas con albúmina sérica bovina catiónica inyectadas en un modelo de rata MCAO disminuyeron el volumen de infarto y la apoptosis neuronal. [19] El quitosano , un polisacárido naturalmente abundante, es particularmente útil debido a su biocompatibilidad y falta de toxicidad. Con sus propiedades adsorbentes y mucoadhesivas, el quitosano puede superar las limitaciones de la administración internasal al cerebro. Se ha demostrado que las nanopartículas catiónicas de quitosano interactúan con el endotelio cerebral cargado negativamente. [20]

El recubrimiento de estos dispositivos de nanopartículas poliméricas con diferentes surfactantes también puede ayudar al cruce de la barrera hematoencefálica y su absorción en el cerebro. Los surfactantes como el polisorbato 80, 20, 40, 60 y el poloxámero 188 demostraron una administración positiva del fármaco a través de la barrera hematoencefálica, mientras que otros surfactantes no dieron los mismos resultados. [2] También se ha demostrado que la funcionalización de la superficie de las nanopartículas con polietilenglicol (PEG) puede inducir el "efecto oculto", lo que permite que la nanopartícula cargada con el fármaco circule por todo el cuerpo durante períodos prolongados de tiempo. [21] Además, el efecto oculto , causado en parte por las propiedades hidrófilas y flexibles de las cadenas de PEG, facilita un aumento en la localización del fármaco en los sitios objetivo en los tejidos y órganos. [21] [22]

Mecanismos de entrega

Liposomas

Un mecanismo para el transporte de liposomas a través de la BHE es la difusión libre mediada por lípidos , un tipo de difusión facilitada, o endocitosis mediada por lípidos . [13] Existen muchos receptores de lipoproteínas que se unen a las lipoproteínas para formar complejos que a su vez transportan el sistema de nano-entrega de liposomas a través de la BHE. La apolipoproteína E (apoE) es una proteína que facilita el transporte de lípidos y colesterol. [13] Los componentes de la ApoE se unen a las nanopartículas, y luego este complejo se une a un receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) en la BHE y permite que se produzca el transporte.

Este diagrama muestra varias formas en que funciona el transporte a través de la BHE. Para la entrega de nanopartículas a través de la BHE, los mecanismos más comunes son la transcitosis mediada por receptores y la transcitosis adsortiva.

Nanopartículas poliméricas

El mecanismo de transporte de nanopartículas basadas en polímeros a través de la BHE se ha caracterizado como endocitosis mediada por receptores por parte de las células endoteliales capilares cerebrales. [2] Luego se produce la transcitosis para transportar las nanopartículas a través de la unión estrecha de las células endoteliales hasta el cerebro. Se ha demostrado que recubrir la superficie de las nanopartículas con surfactantes como el polisorbato 80 o el poloxámero 188 también aumenta la absorción del fármaco en el cerebro. [2] Este mecanismo también depende de ciertos receptores ubicados en la superficie luminal de las células endoteliales de la BHE. [6] Los ligandos recubiertos en la superficie de la nanopartícula se unen a receptores específicos para provocar un cambio conformacional. Una vez unidos a estos receptores, puede comenzar la transcitosis, que implica la formación de vesículas a partir de la membrana plasmática que se desprende del sistema de nanopartículas después de la internalización.

Los receptores adicionales identificados para la endocitosis mediada por receptores de los sistemas de administración de nanopartículas son el receptor scavenger clase B tipo I (SR-BI), el receptor LDL (LRP1), el receptor de transferrina y el receptor de insulina . [2] Mientras exista un receptor en la superficie endotelial de la BHE, cualquier ligando se puede unir a la superficie de la nanopartícula para funcionalizarla de modo que pueda unirse y experimentar endocitosis.

Otro mecanismo es la transcitosis mediada por adsorción , donde las interacciones electrostáticas están involucradas en la mediación del cruce de nanopartículas de la BHE. [6] Las nanopartículas catiónicas (incluidos los liposomas catiónicos) son de interés para este mecanismo, porque sus cargas positivas ayudan a la unión en las células endoteliales del cerebro. El uso de péptidos TAT , un péptido que penetra en las células, para funcionalizar la superficie de las nanopartículas catiónicas puede mejorar aún más el transporte de fármacos al cerebro.

Nanopartículas magnéticas y magnetoeléctricas

A diferencia de los mecanismos anteriores, la administración con campos magnéticos no depende en gran medida de la bioquímica del cerebro. En este caso, las nanopartículas son literalmente atraídas a través de la barrera hematoencefálica mediante la aplicación de un gradiente de campo magnético. Las nanopartículas pueden ser atraídas hacia dentro y hacia fuera del cerebro simplemente controlando la dirección del gradiente. Para que este método funcione, las nanopartículas deben tener un momento magnético distinto de cero y un diámetro de menos de 50 nm. Tanto las nanopartículas magnéticas como las magnetoeléctricas (MEN) cumplen los requisitos. Sin embargo, solo las MEN muestran un efecto magnetoeléctrico (ME) distinto de cero. Debido al efecto ME, las MEN pueden proporcionar un acceso directo a los campos eléctricos intrínsecos locales a escala nanométrica para permitir una comunicación bidireccional con la red neuronal a nivel de neurona individual. [23] [24] Los MEN, propuestos por el grupo de investigación del Profesor Sakhrat Khizroev en la Universidad Internacional de Florida (FIU), se han utilizado para la administración dirigida de fármacos y la liberación controlada externamente a través de la BHE para tratar el VIH y los tumores cerebrales, así como para estimular de forma inalámbrica las neuronas profundas del cerebro para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y otras.

Ultrasonido focalizado

Los estudios han demostrado que las ráfagas de ultrasonidos focalizados se pueden utilizar de forma no invasiva para interrumpir las uniones estrechas en las ubicaciones deseadas de la BHE, lo que permite un mayor paso de partículas en esa ubicación. Esta interrupción puede durar hasta cuatro horas después de la administración de la ráfaga. Los ultrasonidos focalizados funcionan generando microburbujas oscilantes, que interactúan físicamente con las células de la BHE al oscilar a una frecuencia que se puede ajustar mediante la ráfaga de ultrasonidos. Se cree que esta interacción física causa cavitación y, en última instancia, la desintegración de los complejos de unión estrecha [25], lo que puede explicar por qué este efecto dura varias horas. Sin embargo, la energía aplicada por los ultrasonidos puede provocar daños en los tejidos. Afortunadamente, los estudios han demostrado que este riesgo se puede reducir si primero se inyectan microburbujas preformadas antes de aplicar los ultrasonidos focalizados, lo que reduce la energía requerida por los ultrasonidos. [26] Esta técnica tiene aplicaciones en el tratamiento de varias enfermedades. Por ejemplo, un estudio ha demostrado que el uso de ultrasonidos focalizados con burbujas oscilantes cargadas con un fármaco quimioterapéutico, la carmustina , facilita el tratamiento seguro del glioblastoma en un modelo animal. Este fármaco, como muchos otros, normalmente requiere dosis elevadas para alcanzar el tejido cerebral de destino a través de la difusión desde la sangre, lo que provoca toxicidad sistémica y la posibilidad de múltiples efectos secundarios nocivos que se manifiestan en todo el cuerpo. Sin embargo, el ultrasonido focalizado tiene el potencial de aumentar la seguridad y eficacia de la administración del fármaco al cerebro. [27]

Toxicidad

Se realizó un estudio para evaluar los efectos de toxicidad de los sistemas de nanopartículas poliméricas cargadas con doxorrubicina. [2] Se descubrió que dosis de hasta 400 mg/kg de nanopartículas de PBCA por sí solas no causaron ningún efecto tóxico en el organismo. Estos efectos de baja toxicidad probablemente se puedan atribuir a la liberación controlada y la biodistribución modificada del fármaco debido a las características del sistema de administración de nanopartículas. [2] La toxicidad es un factor muy importante y un límite de los estudios de administración de fármacos, y un área de interés importante en la investigación sobre la administración de nanopartículas al cerebro.

Las nanopartículas metálicas están asociadas con riesgos de neurotoxicidad y citotoxicidad . Estos metales pesados ​​generan especies reactivas de oxígeno , que causan estrés oxidativo y dañan las mitocondrias y el retículo endoplásmico de las células. [28] Esto conduce a otros problemas de toxicidad celular, como daño al ADN y alteración de las vías celulares. Las nanopartículas de plata en particular tienen un mayor grado de toxicidad en comparación con otras nanopartículas metálicas como el oro o el hierro. [29] Las nanopartículas de plata pueden circular por el cuerpo y acumularse fácilmente en múltiples órganos, como se descubrió en un estudio sobre la distribución de nanopartículas de plata en ratas. [30] Se acumularon trazas de plata en los pulmones, el bazo, los riñones, el hígado y el cerebro de las ratas después de que las nanopartículas se inyectaran por vía subcutánea. [30] Además, las nanopartículas de plata generan más especies reactivas de oxígeno en comparación con otros metales, lo que conduce a un problema general de toxicidad mayor.

Investigación

A principios del siglo XXI, se están realizando investigaciones exhaustivas en el campo de los sistemas de administración de fármacos con nanopartículas al cerebro. Una de las enfermedades comunes que se estudia en neurociencia es la enfermedad de Alzheimer. Se han realizado muchos estudios para demostrar cómo se pueden utilizar las nanopartículas como plataforma para administrar fármacos terapéuticos a estos pacientes con la enfermedad. Algunos fármacos para el Alzheimer que se han estudiado especialmente son la rivastigmina , la tacrina , la quinolina , la piperina y la curcumina . [2] Se utilizaron nanopartículas de PBCA, quitosano y PLGA como sistemas de administración para estos fármacos. En general, los resultados de cada inyección de fármaco con estas nanopartículas mostraron mejoras notables en los efectos del fármaco en relación con los sistemas de administración sin nanopartículas. Esto posiblemente sugiere que las nanopartículas podrían proporcionar una solución prometedora para la forma en que estos fármacos podrían cruzar la BHE. Un factor que aún debe considerarse y tenerse en cuenta es la acumulación de nanopartículas en el cuerpo. Las inyecciones frecuentes y prolongadas que suelen requerirse para tratar enfermedades crónicas como el Alzheimer pueden hacer que las nanopartículas poliméricas se acumulen en el organismo y provoquen efectos no deseados. Este aspecto preocupante debería evaluarse más a fondo para analizar estos posibles efectos y mejorarlos. [2]

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