Serina C-palmitoiltransferasa

Serina palmitoiltransferasa
Estructura cristalográfica de la serina palmitoiltransferasa de S. paucimobilis . El cofactor PLP es visible en el centro. [1]
Identificadores
Símbolo	SPT1
AP	2JG2
Protección unificada	Q93UV0
Otros datos
Número CE	2.3.1.50
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En enzimología , una serina C -palmitoiltransferasa ( EC 2.3.1.50) es una enzima que cataliza la reacción química : ^{[2] [3]}

palmitoil-CoA + L -serina CoA + 3-deshidro- D -esfinganina + CO ₂${\displaystyle \arponesderechoizquierdo}$

Así, los dos sustratos de esta enzima son palmitoil-CoA y L -serina , mientras que sus tres productos son CoA , 3-deshidro-D-esfinganina y CO ₂ . ^{[4] [5]} Esta reacción es un paso clave en la biosíntesis de la esfingosina, que es un precursor de muchos otros esfingolípidos . ^[3]

Esta enzima participa en el metabolismo de los esfingolípidos. Utiliza un cofactor , el fosfato de piridoxal .

Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , específicamente a aquellas aciltransferasas que transfieren grupos distintos de los grupos aminoacilo. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es palmitoil-CoA:L-serina C -palmitoiltransferasa (descarboxilante). Otros nombres de uso común incluyen:

• serina palmitoiltransferasa,
• SPT, 3-oxosfinganina sintetasa y
• descarboxilación de la acil-CoA:serina C-2 aciltransferasa.

La serina C -palmitoiltransferasa es un miembro de la familia AOS (a-oxoamina sintasa) de enzimas dependientes de PLP, que catalizan la condensación de aminoácidos y sustratos de tioéster de acil-CoA. ^[6] La enzima humana es un heterodímero que consta de dos subunidades monoméricas conocidas como bases de cadena larga 1 y 2 (LCB1/2) codificadas por genes separados . ^[1] El sitio activo de LCB2 contiene lisina y otros residuos catalíticos clave que no están presentes en LCB1, que no participa en la catálisis pero, sin embargo, es necesaria para la síntesis y estabilidad de la enzima. ^[7]

A finales de 2007, se han resuelto dos estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 2JG2 y 2JGT. ^[1]

La serina C- palmitoiltransferasa dependiente de PLP (piridoxal 5'-fosfato) lleva a cabo el primer paso enzimático de la biosíntesis de novo de esfingolípidos . La enzima cataliza una condensación de tipo Claisen entre L- serina y un sustrato de tioéster de acil-CoA (CoASH) (típicamente C16 ^{- palmitoil) o un} sustrato de tioéster de acil-ACP (proteína transportadora de acilo) , para formar 3-cetodihidroesfingosina. Inicialmente, el cofactor PLP se une a la lisina del sitio activo a través de una base de Schiff para formar la forma holo o aldimina interna de la enzima. Luego, el grupo amina de la L-serina ataca y desplaza la lisina unida a PLP, formando el intermediario aldimina externa. Posteriormente, se produce la desprotonación en el Cα de la serina, formando el intermediario quinonoide que ataca al sustrato tioéster entrante. Tras la descarboxilación y el ataque de la lisina, se libera el producto 3-ceto-dihidroesfingosina y se reforma el PLP catalíticamente activo. Esta reacción de condensación forma la base esfingoide o base de cadena larga que se encuentra en todos los esfingolípidos intermedios y complejos posteriores del organismo. ^[3]

Existe una variedad de diferentes isoformas de serina C -palmitoiltransferasa en diferentes especies. A diferencia de los eucariotas , donde la enzima es heterodímera y está unida a la membrana , las enzimas bacterianas son homodímeras y citoplasmáticas . Los estudios de la isoforma de la enzima encontrada en la bacteria Gram-negativa Sphingomonas paucimobilis fueron los primeros en dilucidar la estructura de la enzima, revelando que el cofactor PLP se mantiene en su lugar por varios residuos del sitio activo, incluyendo Lys ²⁶⁵ e His ^{159. [8]} Específicamente, la isoforma de S. paucimobilis presenta un residuo de arginina del sitio activo (Arg ³⁷⁸ ) que juega un papel clave en la estabilización de la fracción carboxi del intermediario aldimina externo PLP-L-serina. Residuos de arginina similares en homólogos de enzimas (Arg ³⁷⁰ , Arg ³⁹⁰ ) juegan papeles análogos. ^[9] Otros homólogos, como en Sphingobacterium multivorum , presentan la fracción carboxi unida a residuos de serina y metionina a través del agua en lugar de arginina. ^[10] Se ha descubierto que ciertos homólogos enzimáticos, como en S. multivorum y Bdellovibrio stolpii , están asociados con la membrana celular interna, por lo que se asemejan a las enzimas eucariotas. ^[11] El homólogo de B. stolpii también presenta inhibición del sustrato por palmitoil-CoA , una característica compartida por los homólogos de levadura y mamíferos. ^{[12] [13] [14]}

La HSAN1 (neuropatía autonómica y sensitiva hereditaria tipo 1) es un trastorno genético causado por mutaciones en uno de los genes SPTLC1 o SPTLC2 , que codifican las dos subunidades heterodímeras de la enzima eucariota serina C-palmitoiltransferasa. ^{[15] [16] [17]} Se ha demostrado que estas mutaciones alteran la especificidad del sitio activo, específicamente al mejorar la capacidad de la enzima para condensar L -alanina con el sustrato palmitoil-CoA. ^[18] Esto es consistente con los niveles elevados de bases desoxiesfingoides formadas por la condensación de alanina con palmitoil-CoA observados en pacientes con HSAN1. ^[19]

La serina C -palmitoiltransferasa se expresa en una gran cantidad de especies, desde bacterias hasta humanos. La enzima bacteriana es un homodímero soluble en agua ^[2] mientras que en eucariotas la enzima es un heterodímero que está anclado al retículo endoplasmático . ^[3] Los humanos y otros mamíferos expresan tres subunidades parálogas SPTLC1 , SPTLC2 y SPTLC3. Originalmente se propuso que la enzima humana funcional es un heterodímero entre una subunidad SPTLC1 y una segunda subunidad que es SPTLC2 o SPTLC3. ^[20] Sin embargo, datos más recientes sugieren que la enzima puede existir como un complejo más grande, posiblemente un octámero, que comprende las tres subunidades. ^[21]