CD4
Marcador en células inmunes

CD4
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCD4 , CD4mut, molécula CD4, OKT4D, IMD79
Identificaciones externasOMIM : 186940; MGI : 88335; HomoloGene : 513; Tarjetas genéticas : CD4; OMA :CD4 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

920

12504

Conjunto

ENSG00000010610

ENSMUSG00000023274

Protección unificada

P01730

P06332

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_013488

RefSeq (proteína)

NP_038516

Ubicación (UCSC)Crónicas 12: 6.79 – 6.82 MbCrónica 6: 124,84 – 124,87 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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CD4, grupo de diferenciación 4, extracelular
Estructura de la glicoproteína de superficie de las células T CD4, forma cristalina monoclínica
Identificadores
SímboloCD4-extracto
PfamPF09191
InterprofesionalIPR015274
SCOP21cid / ALCANCE / SUPFAM
Superfamilia OPM193
Proteína OPM2klu
Diligenciamiento de conflictoscd07695
Membranoma27
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura
Imagen de la unión del correceptor CD4 a la región no polimórfica del MHC (complejo mayor de histocompatibilidad).

En biología molecular , el CD4 ( cúmulo de diferenciación 4) es una glicoproteína que actúa como correceptor del receptor de células T (TCR). El CD4 se encuentra en la superficie de las células inmunes, como las células T auxiliares , los monocitos , los macrófagos y las células dendríticas . Se descubrió a fines de la década de 1970 y originalmente se conocía como leu-3 y T4 (en honor al anticuerpo monoclonal OKT4 que reaccionó con él) antes de ser nombrado CD4 en 1984. [5] En los humanos, la proteína CD4 está codificada por el gen CD4 . [6] [7]

Las células T CD4+ son glóbulos blancos que forman parte esencial del sistema inmunitario humano. A menudo se las denomina células CD4, células T colaboradoras o células T4. Se las llama células colaboradoras porque una de sus principales funciones es enviar señales a otros tipos de células inmunitarias, incluidas las células asesinas CD8 , que luego destruyen la partícula infecciosa. Si las células CD4 se agotan, por ejemplo en una infección por VIH no tratada o después de una supresión inmunitaria previa a un trasplante, el cuerpo queda vulnerable a una amplia gama de infecciones que de otro modo habría podido combatir.

Estructura

Representación esquemática del receptor CD4 .

Al igual que muchos receptores/marcadores de la superficie celular, el CD4 es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas .

Tiene cuatro dominios de inmunoglobulina (D 1 a D 4 ) que están expuestos en la superficie extracelular de la célula:

El dominio variable de inmunoglobulina (IgV) de D 1 adopta un pliegue sándwich β similar al de la inmunoglobulina con siete cadenas β en dos láminas β, en una topología de clave griega . [8]

El CD4 interactúa con el dominio β 2 de las moléculas del MHC de clase II a través de su dominio D 1 . Por lo tanto, las células T que muestran moléculas CD4 (y no CD8 ) en su superficie son específicas para los antígenos presentados por el MHC II y no por el MHC de clase I (están restringidas al MHC de clase II ). El MHC de clase I contiene microglobulina Beta-2 . [ cita requerida ]

La cola citoplasmática / intracelular corta (C) del CD4 contiene una secuencia especial de aminoácidos que le permiten reclutar e interactuar con la tirosina quinasa Lck . [ cita requerida ]

Función

CD4 es un correceptor del receptor de células T (TCR) y ayuda a este último a comunicarse con las células presentadoras de antígenos . El complejo TCR y CD4 se unen a regiones distintas de la molécula presentadora de antígeno MHC clase II . El dominio D 1 extracelular de CD4 se une a la región β2 de MHC clase II. La proximidad resultante entre el complejo TCR y CD4 permite que la tirosina quinasa Lck unida a la cola citoplasmática de CD4 [9] fosforile los residuos de tirosina de los motivos de activación de tirosina del inmunorreceptor (ITAM) en los dominios citoplasmáticos de CD3 [10] para amplificar la señal generada por el TCR. Los ITAM fosforilados en CD3 reclutan y activan las proteínas tirosina quinasas (PTK) que contienen el dominio SH2 , como ZAP70 , para mediar aún más la señalización descendente a través de la fosforilación de tirosina. Estas señales conducen a la activación de factores de transcripción , incluidos NF-κB , NFAT y AP-1 , para promover la activación de las células T. [11]

La conservación de sus respectivos motivos de cola citoplasmática, CxC/H en el caso de CD4 y un motivo similar a ITIM en el caso de LAG-3, respalda que la competencia entre CD4 y LAG-3 por la unión de la quinasa LCK es una parte central conservada del sistema inmune de los vertebrados con mandíbula.

CD4 está estrechamente relacionado con LAG-3 , [12] y juntos forman un sistema conservado evolutivamente desde el nivel de los tiburones que compiten por unirse a Lck mediante motivos conservados en sus colas citoplasmáticas: [13] CD4 a través de un motivo Cys-X-Cys/His [14] y LAG-3 a través de un motivo de inhibición basado en tirosina del inmunorreceptor (tipo ITIM). [13] [15] [16] LAG-3, que es un receptor inhibidor, se regula positivamente en las células T activadas como una especie de bucle de retroalimentación negativa .

Otras interacciones

También se ha demostrado que CD4 interactúa con SPG21 , [17] y Uncoordinated-119 (Unc-119) . [18]

Enfermedad

Infección por VIH

El VIH-1 utiliza CD4 para entrar en las células T del huésped y lo logra a través de su proteína de envoltura viral conocida como gp120 . [19] La unión a CD4 crea un cambio en la conformación de gp120 que permite que el VIH-1 se una a un correceptor expresado en la célula huésped. Estos correceptores son los receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4 . Después de un cambio estructural en otra proteína viral ( gp41 ), el VIH inserta un péptido de fusión en la célula huésped que permite que la membrana externa del virus se fusione con la membrana celular .

Patología del VIH

La infección por VIH produce una reducción progresiva del número de células T que expresan CD4 . Los profesionales médicos consultan el recuento de CD4 para decidir cuándo comenzar el tratamiento durante la infección por VIH, aunque las directrices médicas recientes han cambiado para recomendar el tratamiento en todos los recuentos de CD4 tan pronto como se diagnostique el VIH. Un recuento de CD4 mide el número de células T que expresan CD4. Si bien los recuentos de CD4 no son una prueba directa del VIH (es decir, no verifican la presencia de ADN viral o anticuerpos específicos contra el VIH), se utilizan para evaluar el sistema inmunológico de un paciente. [ cita requerida ]

Las directrices de los Institutos Nacionales de Salud recomiendan el tratamiento de cualquier individuo VIH positivo, independientemente del recuento de CD4 [20]. Los valores sanguíneos normales suelen expresarse como el número de células por microlitro (μL, o equivalentemente, milímetro cúbico, mm 3 ) de sangre, siendo los valores normales para las células CD4 de 500 a 1200 células/mm 3 . [21] Los pacientes a menudo se someten a tratamientos cuando los recuentos de CD4 alcanzan un nivel de 350 células por microlitro en Europa, pero generalmente alrededor de 500/μL en los EE. UU.; las personas con menos de 200 células por microlitro tienen un alto riesgo de contraer enfermedades definidas como SIDA. Los profesionales médicos también hacen referencia a las pruebas de CD4 para determinar la eficacia del tratamiento. [ cita requerida ]

Las pruebas de carga viral brindan más información sobre la eficacia de la terapia que los recuentos de CD4. [22] Durante los primeros 2 años de terapia contra el VIH, los recuentos de CD4 pueden realizarse cada 3 a 6 meses. [22] Si la carga viral de un paciente se vuelve indetectable después de 2 años, entonces los recuentos de CD4 podrían no ser necesarios si se mantienen constantemente por encima de 500/mm 3 . [22] Si el recuento permanece en 300-500/mm 3 , entonces las pruebas pueden realizarse anualmente. [22] No es necesario programar los recuentos de CD4 con las pruebas de carga viral y los dos deben realizarse de forma independiente cuando cada uno esté indicado. [22]

Rangos de referencia para análisis de sangre de glóbulos blancos, que comparan la cantidad de células CD4+ (mostradas en verde-amarillo) con otras células.

Otras enfermedades

El CD4 sigue expresándose en la mayoría de las neoplasias derivadas de las células T colaboradoras . Por lo tanto, es posible utilizar la inmunohistoquímica del CD4 en muestras de biopsia de tejido para identificar la mayoría de las formas de linfoma periférico de células T y afecciones malignas relacionadas. [23] El antígeno también se ha asociado con una serie de enfermedades autoinmunes como el vitíligo y la diabetes mellitus tipo I. [ 24]

Las células T desempeñan un papel importante en las enfermedades autoinflamatorias. [25] Al probar la eficacia de un fármaco o estudiar enfermedades, es útil cuantificar la cantidad de células T en tejido fresco congelado con marcadores de células T CD4+, CD8+ y CD3+ (que tiñen diferentes marcadores en una célula T, lo que da resultados diferentes). [26]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000010610 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023274 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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  • Antígeno CD1+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Cuadro de antígenos CD de ratón
  • Cuadro de antígenos CD humanos
  • Glicoproteína 120 del virus de la inmunodeficiencia humana
  • Página de detalles del gen CD4 y ubicación del genoma CD4 humano en el navegador de genoma de la UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01730 (glicoproteína de superficie de células T CD4) en el PDBe-KB .
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