Mielofibrosis primaria

La mielofibrosis primaria ( PMF ) es un cáncer de sangre de médula ósea poco común . ^[1] Está clasificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un tipo de neoplasia mieloproliferativa , un grupo de cánceres en los que hay activación y crecimiento de células mutadas en la médula ósea . Esto se asocia con mayor frecuencia a una mutación somática en los genes JAK2 , CALR o MPL . En la PMF, los aspectos óseos de la médula ósea se remodelan en un proceso llamado osteosclerosis; además, los fibroblastos secretan proteínas de colágeno y reticulina que se denominan colectivamente ( fibrosis ). Estos dos procesos patológicos comprometen la función normal de la médula ósea dando como resultado una disminución de la producción de células sanguíneas como eritrocitos (glóbulos rojos), granulocitos y megacariocitos , estas últimas células responsables de la producción de plaquetas .

Los signos y síntomas incluyen fiebre, sudores nocturnos, dolor de huesos, fatiga y dolor abdominal. El aumento de infecciones, hemorragias y agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) también son características de la enfermedad. Los pacientes con mielofibrosis tienen un mayor riesgo de leucemia mieloide aguda e insuficiencia franca de la médula ósea.

En 2016, la mielofibrosis primaria prefibrótica se clasificó formalmente como una afección distinta que progresa a una FMP manifiesta en muchos pacientes, siendo la principal diferencia diagnóstica el grado de fibrosis. ^[2]

La característica principal de la mielofibrosis primaria es la fibrosis de la médula ósea, ^[3] pero a menudo se acompaña de:

• Sensación de plenitud abdominal relacionada con un bazo agrandado (esplenomegalia).
• Agrandamiento tanto del hígado como del bazo
  • Esplenomegalia debida a hematopoyesis extramedular (hematopoyesis que ocurre fuera de la médula ósea)
• Dolor de huesos
• Hematomas y sangrado fácil debido a un número inadecuado de plaquetas
• Mayor riesgo de trombosis
• Caquexia (pérdida de apetito, pérdida de peso y fatiga)
• Fatiga
• Fiebres
• Escalofríos
• Pérdida de peso
• Gota y niveles altos de ácido úrico
• Mayor susceptibilidad a infecciones, como neumonía.
• Palidez y dificultad para respirar debido a la anemia.
• Frotis leucoeritroblástico (glóbulos rojos en forma de lágrima, glóbulos rojos nucleados y granulocitos inmaduros)
• En casos más raros, un volumen elevado de glóbulos rojos.
• La mielofibrosis cutánea es una enfermedad cutánea poco frecuente que se caracteriza por la presencia de nódulos dérmicos y subcutáneos . ^{[4] : 746}

La causa subyacente de la PMF casi siempre está relacionada con una mutación adquirida en JAK2 , CALR o MPL en una célula madre/progenitora hematopoyética en la médula ósea. ^[5] Existe una asociación entre las mutaciones en los genes JAK2 , CALR o MPL y la mielofibrosis. ^[6] Aproximadamente el 90% de las personas con mielofibrosis tienen una de estas mutaciones; el 10% no tiene mutaciones en estos tres genes. Estas mutaciones no son específicas de la mielofibrosis, pero se observan en otras neoplasias mieloproliferativas, específicamente la policitemia vera y la trombocitemia esencial . ^[3]

La proteína JAK2 está mutada dando riesgo a una proteína variante con una sustitución de aminoácidos comúnmente conocida como V617F; la mutación que causa esta variante se encuentra en aproximadamente la mitad de los individuos con mielofibrosis primaria. ^[7] La ​​sustitución V617F es un cambio de aminoácido de valina a fenilalanina en la posición 617 en la proteína JAK2. Las cinasas Janus (JAK) son parte de la vía de señalización de tirosina cinasas no receptoras activadas por receptores que reconocen citocinas y factores de crecimiento. Estos incluyen receptores para eritropoyetina , trombopoyetina , la mayoría de las interleucinas e interferón . ^[7] Las mutaciones de JAK2 juegan un papel significativo en la patogénesis de todas las neoplasias mieloproliferativas porque todas las mutaciones reconocidas causan la activación constitutiva de la vía que controla la producción de células sanguíneas que surgen de las células madre hematopoyéticas . La sustitución V617F también hace que las células hematopoyéticas sean más sensibles a los factores de crecimiento que utilizan JAK2 para la transducción de señales , que incluyen la eritropoyetina y la trombopoyetina . ^[8]

El gen MPL codifica una proteína que actúa como receptor de la trombopoyetina, un factor de crecimiento que mejora la producción de plaquetas. Una mutación en ese gen, que da como resultado la sustitución W515L, da como resultado un receptor de trombopoyetina que es constitutivamente activo incluso en ausencia de trombopoyetina. Los megacariocitos anormales vuelven a predominar en la médula ósea y se mejora la producción de plaquetas. Los megacariocitos mutantes también liberan factores de crecimiento que estimulan otras células en la médula ósea, incluidos los fibroblastos, las células que se estimulan para secretar un exceso de colágeno , ^[9] mediante la secreción de PDGF y TGF-β1 . ^[10]

La mielofibrosis es un trastorno neoplásico clonal de la hematopoyesis , la formación de componentes celulares de la sangre. Es uno de los trastornos mieloproliferativos , enfermedades de la médula ósea en las que se producen células en exceso en alguna etapa. La producción de citocinas como el factor de crecimiento de fibroblastos por el clon celular hematopoyético anormal (particularmente por megacariocitos ) ^[11] conduce a la sustitución del tejido hematopoyético de la médula ósea por tejido conectivo a través de la fibrosis de colágeno . La disminución del tejido hematopoyético perjudica la capacidad del paciente para generar nuevas células sanguíneas, lo que resulta en pancitopenia progresiva , una escasez de todos los tipos de células sanguíneas. Sin embargo, la proliferación de fibroblastos y la deposición de colágeno es un fenómeno secundario, y los fibroblastos en sí mismos no son parte del clon celular anormal. ^{[ cita requerida ]}

En la mielofibrosis primaria, se produce una cicatrización progresiva, o fibrosis , de la médula ósea, por las razones descritas anteriormente. El resultado es la hematopoyesis extramedular , es decir, la formación de células sanguíneas que se produce en sitios distintos de la médula ósea, ya que las células hematopoyéticas se ven obligadas a migrar a otras áreas, en particular el hígado y el bazo . Esto provoca un agrandamiento de estos órganos. En el hígado, el tamaño anormal se denomina hepatomegalia . El agrandamiento del bazo se denomina esplenomegalia , que también contribuye a causar pancitopenia, en particular trombocitopenia y anemia . Otra complicación de la hematopoyesis extramedular es la poiquilocitosis , o la presencia de glóbulos rojos de forma anormal . ^{[ cita requerida ]}

La mielofibrosis puede ser una complicación tardía de otros trastornos mieloproliferativos, como la policitemia vera y, con menor frecuencia, la trombocitemia esencial . En estos casos, la mielofibrosis se produce como resultado de la evolución somática del clon de célula madre hematopoyética anormal que causó el trastorno original. En algunos casos, el desarrollo de la mielofibrosis después de estos trastornos puede acelerarse con el fármaco de quimioterapia oral hidroxiurea . ^[12]

El sitio principal de hematopoyesis extramedular en la mielofibrosis es el bazo , que suele estar notablemente agrandado y a veces pesa hasta 4000 g. Como resultado del agrandamiento masivo del bazo , a menudo se producen múltiples infartos subcapsulares en el bazo, lo que significa que debido a la interrupción del suministro de oxígeno al bazo se produce la muerte parcial o completa del tejido. A nivel celular , el bazo contiene precursores de glóbulos rojos, precursores de granulocitos y megacariocitos , siendo los megacariocitos prominentes en su número y en sus formas extrañas. Se cree que los megacariocitos están involucrados en causar la fibrosis secundaria que se observa en esta afección, como se analiza en "Mecanismo" anteriormente. A veces se observa una actividad inusual de los glóbulos rojos , los glóbulos blancos o las plaquetas . El hígado a menudo está moderadamente agrandado, con focos de hematopoyesis extramedular. Microscópicamente, los ganglios linfáticos también contienen focos de hematopoyesis, pero estos son insuficientes para causar agrandamiento. ^{[ cita requerida ]}

También existen informes de hematopoyesis que se produce en los pulmones . Estos casos están asociados con hipertensión en las arterias pulmonares . ^[13]

En un caso típico, la médula ósea es hipercelular y difusamente fibrótica . Tanto en las primeras fases de la enfermedad como en las últimas, los megacariocitos suelen ser prominentes y suelen ser displásicos . ^{[ cita requerida ]}

Epidemiológicamente , el trastorno suele desarrollarse lentamente y se observa principalmente en personas mayores de 50 años. ^[14]

El diagnóstico se realiza a partir de una biopsia de médula ósea . La fibrosis de grado 2 o 3 define la mielofibrosis primaria prefibrótica, mientras que el grado 0 o 1 define la mielofibrosis primaria prefibrótica . ^{[ cita requerida ]}

Un examen físico del abdomen puede revelar agrandamiento del bazo , el hígado o ambos . ^[3] La biopsia de médula ósea muestra fibrosis de la médula ósea. En las primeras etapas, esta fibrosis se caracteriza por fibras lineales de reticulina dispersas .

El único tratamiento curativo conocido es el trasplante alogénico de células madre , pero este enfoque implica riesgos significativos. ^[15] Otras opciones de tratamiento son en gran medida de apoyo y no alteran el curso del trastorno (con la posible excepción del ruxolitinib , como se analiza a continuación). ^[16] Estas opciones pueden incluir ácido fólico regular , ^[17] alopurinol ^[18] o transfusiones de sangre . ^[19] La dexametasona , el interferón alfa y la hidroxiurea (también conocida como hidroxicarbamida) pueden desempeñar un papel. ^{[20] [21] [22]}

Se pueden utilizar lenalidomida y talidomida en su tratamiento, aunque la neuropatía periférica es un efecto secundario problemático común. ^[22]

La esplenectomía se considera a veces como una opción de tratamiento para pacientes con mielofibrosis en los que la esplenomegalia masiva contribuye a la anemia debido al hiperesplenismo , en particular si tienen una gran necesidad de transfusiones de sangre . Sin embargo, la esplenectomía en presencia de esplenomegalia masiva es un procedimiento de alto riesgo, con un riesgo de mortalidad de hasta el 3% en algunos estudios. ^[23]

En noviembre de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el ruxolitinib (Jakafi) como tratamiento para la mielofibrosis de riesgo intermedio o alto. ^{[24] [25]} El ruxolitinib actúa como inhibidor de JAK 1 y 2. Los datos de dos estudios de fase III del ruxolitinib mostraron que el tratamiento redujo significativamente el volumen del bazo, mejoró los síntomas de la mielofibrosis y se asoció con tasas de supervivencia general mucho mejores en comparación con el placebo. ^{[26] [27]} Sin embargo, recientemente se ha cuestionado el efecto beneficioso del ruxolitinib sobre la supervivencia. ^[28]

En agosto de 2019, la FDA aprobó el fedratinib (Inrebic) como tratamiento para adultos con mielofibrosis (MF) primaria o secundaria (pospolicitemia vera o posestrobocitemia esencial) de riesgo intermedio-2 o alto. ^[29]

En marzo de 2022, la FDA aprobó pacritinib (Vonjo) con indicación para tratar a adultos que tienen mielofibrosis primaria o secundaria de riesgo intermedio o alto y que tienen niveles de plaquetas (células de coagulación sanguínea) por debajo de 50 000/μL. ^[30]

El momelotinib (Ojjaara) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2023. ^[31] Está indicado para el tratamiento de la mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluida la mielofibrosis primaria o secundaria [post-policitemia vera y post-trombocitemia esencial], en adultos con anemia . ^{[31] [32]}

La mielofibrosis fue descrita por primera vez en 1879 por Gustav Heuck. ^{[33] [34]} Los epónimos de la enfermedad son enfermedad de Heuck-Assmann o enfermedad de Assmann, por Herbert Assmann, ^[35] quien publicó una descripción bajo el término "osteosclerosis" en 1907. ^[36]

Fue caracterizada como una enfermedad mieloproliferativa en 1951 por William Dameshek . ^{[37] [38]}

La enfermedad también se conocía como mielofibrosis con metaplasia mieloide y metaplasia mieloide agnogénica ^[39]. La Organización Mundial de la Salud utilizó el nombre de mielofibrosis idiopática crónica hasta 2008, cuando adoptó el nombre de mielofibrosis primaria .

En 2016, la OMS revisó su clasificación de neoplasias mieloproliferativas para definir la mielofibrosis primaria prefibrótica como una entidad clínica distinta de la mielofibrosis primaria manifiesta. ^[2]