Metaloproteinasa de matriz
Familia de metaloendopeptidasas dependientes de zinc

Metaloproteinasa de matriz
Identificadores
SímboloMMP
Clan PfamCL0126
InterprofesionalIPR021190
Membranoma317

Las metaloproteinasas de matriz ( MMP ), también conocidas como metalopeptidasas de matriz o matrixinas , son metaloproteinasas que son endopeptidasas que contienen zinc y dependen del calcio ; [1] otros miembros de la familia son las adamalisinas , las serralisinas y las astacinas . Las MMP pertenecen a una familia más grande de proteasas conocida como la superfamilia de las metzincinas. [2]

En conjunto, estas enzimas son capaces de degradar todo tipo de proteínas de la matriz extracelular , pero también pueden procesar una serie de moléculas bioactivas . Se sabe que están implicadas en la escisión de los receptores de la superficie celular , la liberación de ligandos apoptóticos (como el ligando FAS ) y la inactivación de quimiocinas / citocinas . [3] También se cree que las MMP desempeñan un papel importante en los comportamientos celulares, como la proliferación celular , la migración ( adhesión /dispersión), la diferenciación , la angiogénesis , la apoptosis y la defensa del huésped .

Se describieron por primera vez en vertebrados en 1962, [4] incluidos los humanos, pero desde entonces se han encontrado en invertebrados y plantas. Se distinguen de otras endopeptidasas por su dependencia de iones metálicos como cofactores , su capacidad para degradar la matriz extracelular y su secuencia de ADN evolutiva específica .

Historia

Las MMP fueron descritas inicialmente por Jerome Gross y Charles Lapiere en 1962, quienes observaron actividad enzimática ( degradación de la triple hélice del colágeno ) durante la metamorfosis de la cola del renacuajo (al colocar una cola de renacuajo en una placa de matriz de colágeno). [5] Por lo tanto, la enzima se denominó colagenasa intersticial ( MMP-1 ).

Posteriormente se purificó a partir de piel humana (1968), [6] y se reconoció que se sintetizaba como un zimógeno . [7]

El "cambio de cisteína" fue descrito en 1990. [8]

Estructura

Las MMP tienen una estructura de dominio común . Los tres dominios comunes son el propéptido, el dominio catalítico y el dominio C-terminal similar a la hemopexina , que está unido al dominio catalítico por una región de bisagra flexible. [2]

El pro-péptido

Las MMP se sintetizan inicialmente como zimógenos inactivos con un dominio pro-péptido que debe eliminarse antes de que la enzima esté activa. El dominio pro-péptido es parte del "interruptor de cisteína". Este contiene un residuo de cisteína conservado que interactúa con el zinc en el sitio activo y evita la unión y escisión del sustrato , manteniendo la enzima en una forma inactiva. En la mayoría de las MMP, el residuo de cisteína está en la secuencia conservada PRCGxPD. Algunas MMP tienen un sitio de escisión de la convertasa de prohormona (similar a Furin) como parte de este dominio, que, cuando se escinde, activa la enzima. MMP-23A y MMP-23B incluyen un segmento transmembrana en este dominio. [9]

El dominio catalítico

Las estructuras cristalográficas de rayos X de varios dominios catalíticos de MMP han demostrado que este dominio es una esfera achatada que mide 35 x 30 x 30 Å (3,5 × 3 x 3 nm ). El sitio activo es una ranura de 20 Å (2 nm) que atraviesa el dominio catalítico. En la parte del dominio catalítico que forma el sitio activo hay un ion Zn 2+ catalíticamente importante , que está unido por tres residuos de histidina que se encuentran en la secuencia conservada HExxHxxGxxH. Por lo tanto, esta secuencia es un motivo de unión al zinc.

Las gelatinasas, como la MMP-2 , incorporan módulos de fibronectina tipo II insertados inmediatamente antes en el motivo de unión al zinc en el dominio catalítico. [10]

La región de la bisagra

El dominio catalítico está conectado al dominio C-terminal mediante una región de unión o bisagra flexible. Tiene una longitud de hasta 75 aminoácidos y no tiene estructura determinable.

El dominio C-terminal similar a la hemopexina

El dominio C-terminal similar a hemopexina de MMP9 PDB 1itv

El dominio C-terminal tiene similitudes estructurales con la proteína sérica hemopexina . Tiene una estructura de hélice β de cuatro palas. Las estructuras de hélice β proporcionan una gran superficie plana que se cree que está involucrada en las interacciones proteína-proteína . Esto determina la especificidad del sustrato y es el sitio de interacción con TIMP ( inhibidor tisular de metaloproteinasas ). El dominio similar a la hemopexina está ausente en MMP-7 , MMP-23, MMP-26 y la planta y el nematodo . Las MMP unidas a la membrana (MT-MMP) están ancladas a la membrana plasmática a través de un dominio transmembrana o de anclaje a GPI.

Mecanismo catalítico

Hay tres mecanismos catalíticos publicados.

  • En el primer mecanismo, Browner MF y colegas [11] propusieron el mecanismo de catálisis básica, llevado a cabo por el residuo de glutamato conservado y el ion Zn 2+ .
  • En el segundo mecanismo, el mecanismo de Matthews, Kester y Matthews [12] sugirieron una interacción entre una molécula de agua y el ion Zn 2+ durante la catálisis ácido-base .
  • En el tercer mecanismo, el mecanismo de Manzetti, Manzetti Sergio y colegas [13] proporcionaron evidencia de que una coordinación entre agua y zinc durante la catálisis era poco probable, y sugirieron un tercer mecanismo en el que una histidina del motivo HExxHxxGxxH participa en la catálisis al permitir que el ion Zn 2+ asuma un estado coordinado cuasi-penta, a través de su disociación de él. En este estado, el ion Zn 2+ está coordinado con los dos átomos de oxígeno del ácido glutámico catalítico, el átomo de oxígeno carbonílico del sustrato y los dos residuos de histidina, y puede polarizar el átomo de oxígeno del ácido glutámico, aproximar el enlace escindible e inducirlo a actuar como donador de electrones reversible. Esto forma un estado de transición de oxianión . En esta etapa, una molécula de agua actúa sobre el enlace escindible disociado y completa la hidrolización del sustrato.

Clasificación

Clasificación funcional de las metaloproteinasas de matriz.

Los MMP se pueden subdividir de diferentes maneras.

Evolutivo

El uso de métodos bioinformáticos para comparar las secuencias primarias de las MMP sugiere las siguientes agrupaciones evolutivas de las MMP:

  • MMP-19
  • MMP 11, 14 , 15, 16 y 17
  • MMP-2 y MMP-9
  • Todos los demás MMP

El análisis de los dominios catalíticos de forma aislada sugiere que dichos dominios evolucionaron aún más una vez que los grupos principales se habían diferenciado, como también lo indican las especificidades del sustrato de las enzimas .

Funcional

Los grupos más utilizados (por los investigadores en biología de las MMP) se basan en parte en la evaluación histórica de la especificidad del sustrato de las MMP y en parte en la localización celular de las MMP. Estos grupos son las colagenasas, las gelatinasas, las estromelisinas y las MMP de tipo membrana (MT-MMP).

  • Las colagenasas son capaces de degradar colágenos fibrilares de triple hélice en fragmentos distintivos de 3/4 y 1/4. Estos colágenos son los principales componentes del hueso , el cartílago y la dentina , y las MMP son las únicas enzimas mamíferas conocidas capaces de degradarlos. Las colagenasas son la No. 1, la No. 8, la No. 13 y la No. 18. Además, también se ha demostrado que la No. 14 escinde el colágeno fibrilar , y hay evidencia de que la No. 2 es capaz de realizar colagenólisis. En MeSH , la lista actual de colagenasas incluye la No. 1, la No. 2, la No. 8, la No. 9 y la No. 13. La colagenasa No. 14 está presente en MeSH pero no figura como colagenasa, mientras que la No. 18 está ausente en MeSH.
  • Los principales sustratos de las gelatinasas son el colágeno tipo IV y la gelatina , y estas enzimas se distinguen por la presencia de un dominio adicional insertado en el dominio catalítico. Esta región de unión a la gelatina se ubica inmediatamente antes del motivo de unión al zinc y forma una unidad de plegamiento separada que no altera la estructura del dominio catalítico. Las gelatinasas son la n.° 2 y la n.° 9.
  • Las estromelisinas muestran una amplia capacidad para escindir proteínas de la matriz extracelular , pero no son capaces de escindir los colágenos fibrilares de triple hélice. Los tres miembros canónicos de este grupo son el n.º 3, el n.º 10 y el n.º 11.
  • Las seis MMP de tipo membrana ( n.º 14 , n.º 15, n.º 16, n.º 17, n.º 24 y n.º 25) tienen un sitio de escisión de furina en el propéptido, que es una característica que también comparte el n.º 11.

Sin embargo, cada vez resulta más claro que estas divisiones son algo artificiales, ya que hay una serie de MMP que no encajan en ninguno de los grupos tradicionales.

Genes

GeneNombreAliasUbicaciónDescripción
MMP1Colagenasa intersticialCLG, CLGNSecretadoLos sustratos incluyen Col I, II, III, VII, VIII, X, gelatina.
MMP2Gelatinasa-A, gelatinasa de 72 kDaSecretadoLos sustratos incluyen gelatina, Col I, II, III, IV, Vii, X
MMP3Estromelisina 1CHDS6, MMP-3, SL-1, STMY, STMY1, STR1SecretadoLos sustratos incluyen Col II, IV, IX, X, XI, gelatina.
MMP7Matrilisina, BOMBA 1MMP-7, MPSL1, BOMBA-1Secretadomembrana asociada a través de la unión al sulfato de colesterol en las membranas celulares, los sustratos incluyen: fibronectina, laminina, Col IV, gelatina
MMP8Colagenasa de neutrófilosCLG1, HNC, MMP-8, PMNL-CLSecretadoLos sustratos incluyen Col I, II, III, VII, VIII, X, agrecano, gelatina.
MMP9Gelatinasa-B, gelatinasa de 92 kDaCLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9SecretadoLos sustratos incluyen gelatina, Col IV, V
MMP10Estromelisina 2SL-2, STMY2SecretadoLos sustratos incluyen Col IV, laminina, fibronectina, elastina.
MMP11Estromelisina 3SL-3, ST3, STMY3SecretadoLa MMP-11 muestra más similitud con las MT-MMP, es activable por convertasa y se secreta, por lo tanto, generalmente asociada a MMP activables por convertasa. Los sustratos incluyen Col IV, fibronectina, laminina, agrecano
MMP12Metaloelastasa de macrófagosHME, YO, MME, MMP-12SecretadoLos sustratos incluyen elastina, fibronectina, Col IV.
MMP13Colagenasa 3CLG3, MANDP1, MMP-13SecretadoLos sustratos incluyen Col I, II, III, IV, IX, X, XIV, gelatina.
MMP14MT1-MMPMMP-14, MMP-X1, MT-MMP, MT-MMP 1, MT1-MMP, MT1MMP, MTMMP1, WNCHRSasociado a la membranaMMP transmembrana tipo I; los sustratos incluyen gelatina, fibronectina, laminina
MMP15MT2-MMPMT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2, MMP-15, MT2MMPasociado a la membranaMMP transmembrana tipo I; los sustratos incluyen gelatina, fibronectina, laminina
MMP16MT3-MMPC8orf57, MMP-X2, MT-MMP2, MT-MMP3, MT3-MMPasociado a la membranaMMP transmembrana tipo I; los sustratos incluyen gelatina, fibronectina, laminina
MMP17MT4-MMPMT4-MMP, MMP-17, MT4MMP, MTMMP4asociado a la membranafosfatidilinositol glicosilado ; los sustratos incluyen fibrinógeno, fibrina
MMP18Colagenasa 4, xcol4, colagenasa xenopus–No se conoce ningún ortólogo humano
MMP19RASI-1, a veces denominada estromelisina-4MMP18, RASI-1, CODA–
MMP20EsmaltesinaAI2A2, MMP-20Secretado
MMP21X-MMPMMP-21, HTX7Secretado
MMP23ACA-MMPasociado a la membranamatriz de cisteína transmembrana tipo II
MMP23B–MIFR, MIFR-1, MMP22, MMP23Aasociado a la membranamatriz de cisteína transmembrana tipo II
MMP24MT5-MMPMMP-24, MMP25, MT-MMP5, MT-MMP5, MT5-MMP, MT5MMP, MTMMP5asociado a la membranaMMP transmembrana tipo I
MMP25MT6-MMPMMP-25, MMP20, MMP20A, MMPL1, MT-MMP6, MT-MMP6, MT6-MMP, MT6MMP, MTMMP6asociado a la membranafosfatidilinositol glicosilado -adherido
MMP26Matrilisina-2, endometasa–
MMP27MMP-22, C-MMPMMP-27–
MMP28EpilisinaEPILISINA, MM28, MMP-25, MMP-28, MMP25SecretadoDescubierta en 2001 y que recibió su nombre debido a que se descubrió en los queratinocitos humanos . A diferencia de otras MMP, esta enzima se expresa de manera constitutiva en muchos tejidos (se expresa en gran medida en los testículos y en niveles más bajos en los pulmones , el corazón , el cerebro, el colon , el intestino , la placenta , las glándulas salivales , el útero y la piel). Una treonina reemplaza a la prolina en su interruptor de cisteína (PRCGVTD). [14]

Las metaloproteinasas de matriz se combinan con la proteína de unión de metales, metalotionina, ayudando así en el mecanismo de unión de metales.

Función

Las MMP desempeñan un papel importante en la remodelación tisular asociada a diversos procesos fisiológicos o patológicos como la morfogénesis , la angiogénesis , la reparación tisular , la cirrosis , la artritis y la metástasis . Se cree que las MMP-2 y MMP-9 son importantes en la metástasis. Se cree que la MMP-1 es importante en la artritis reumatoide y la osteoartritis. Datos recientes sugieren un papel activo de las MMP en la patogénesis del aneurisma aórtico. El exceso de MMP degrada las proteínas estructurales de la pared aórtica. La desregulación del equilibrio entre las MMP y los TIMP también es una característica de las enfermedades cardiovasculares agudas y crónicas. [15]

Activación

Activación mutua de MMP

Todas las MMP se sintetizan en forma latente (zimógeno). Se secretan como proenzimas y requieren activación extracelular. Pueden activarse in vitro mediante muchos mecanismos, incluidos organomercuriales, agentes caotrópicos y otras proteasas.

Inhibidores

Las MMP son inhibidas por inhibidores tisulares endógenos específicos de metaloproteinasas (TIMP), que comprenden una familia de cuatro inhibidores de proteasas : TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4.

Los inhibidores sintéticos generalmente contienen un grupo quelante que une firmemente el átomo de zinc catalítico en el sitio activo de la MMP. Los grupos quelantes comunes incluyen hidroxamatos , carboxilatos , tioles y fosfinilos . Los hidroximatos son inhibidores particularmente potentes de las MMP y otras enzimas dependientes del zinc, debido a su quelación bidentada del átomo de zinc. Otros sustituyentes de estos inhibidores generalmente están diseñados para interactuar con varios bolsillos de unión en la MMP de interés, lo que hace que el inhibidor sea más o menos específico para determinadas MMP. [2]

Farmacología

La doxiciclina , en dosis subantimicrobianas, inhibe la actividad de las MMP y se ha utilizado en varios sistemas experimentales para este fin, como en el caso de erosiones corneales recurrentes recalcitrantes. Se utiliza clínicamente para el tratamiento de la enfermedad periodontal y es el único inhibidor de las MMP que se encuentra ampliamente disponible en la práctica clínica. La empresa CollaGenex lo comercializa bajo el nombre comercial Periostat. También se ha demostrado que la minociclina, otro antibiótico de tetraciclina, inhibe la actividad de las MMP.

Varios inhibidores de MMP diseñados racionalmente han demostrado ser prometedores en el tratamiento de patologías en las que se sospecha que las MMP están involucradas (ver arriba). Sin embargo, la mayoría de ellos, como marimastat (BB-2516), un inhibidor de MMP de amplio espectro, y cipemastat (Ro 32-3555), un inhibidor selectivo de MMP-1 , han tenido un rendimiento deficiente en los ensayos clínicos . El fracaso de Marimastat fue parcialmente responsable del colapso de British Biotech , que lo desarrolló. El fracaso de estos medicamentos se ha debido en gran medida a la toxicidad (en particular, toxicidad musculoesquelética en el caso de inhibidores de amplio espectro) y al fracaso en mostrar los resultados esperados (en el caso de trocade, los resultados prometedores en modelos de artritis de conejo no se replicaron en ensayos humanos). Las razones detrás de los resultados clínicos en gran parte decepcionantes de los inhibidores de MMP no están claras, especialmente a la luz de su actividad en modelos animales .

Véase también

Referencias

  1. ^ Verma RP, Hansch C (marzo de 2007). «Metaloproteinasas de matriz (MMP): funciones químico-biológicas y (Q)SAR» (PDF) . Bioorg. Med. Chem. 15 (6): 2223–68. doi :10.1016/j.bmc.2007.01.011. PMID  17275314. Archivado desde el original (PDF) el 13 de mayo de 2015. Consultado el 21 de octubre de 2015 .
  2. ^ abc Metaloproteinasas de matriz: sus implicaciones en los trastornos cardiovasculares
  3. ^ Van Lint P, Libert C (diciembre de 2007). "Procesamiento de quimiocinas y citocinas por metaloproteinasas de matriz y su efecto sobre la migración de leucocitos y la inflamación". J. Leukoc. Biol. 82 (6): 1375–81. doi : 10.1189/jlb.0607338 . PMID  17709402.
  4. ^ Gross, J.; Lapiere, CM (junio de 1962). "Actividad colagenolítica en tejidos de anfibios: un ensayo de cultivo de tejidos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 48 (6): 1014–22. Bibcode :1962PNAS...48.1014G. doi : 10.1073/pnas.48.6.1014 . PMC 220898 . PMID  13902219. 
  5. ^ Gross J, Lapiere C (1962). "Actividad colagenolítica en tejidos de anfibios: un ensayo de cultivo de tejidos". Proc Natl Acad Sci USA . 48 (6): 1014–22. Bibcode :1962PNAS...48.1014G. doi : 10.1073/pnas.48.6.1014 . PMC 220898 . PMID  13902219. 
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Efecto sinérgico del polimorfismo del promotor de la estromelisina-1 (metaloproteinasa de matriz-3) (-1171 5A->6A) en la fibrosis submucosa oral y las lesiones de cabeza y cuello. Chaudhary AK, Singh M, Bharti AC, Singh M, Shukla S, Singh AK, Mehrotra R. BMC Cancer. 14 de julio de 2010;10:369.

  • MBInfo – Las metaloproteinasas de matriz (MMP) facilitan el desmontaje de la matriz extracelular
  • La proteína metaloproteinasa de matriz
  • Proteólisis extracelular en fibrinolysis.org
  • tienda de péptidos
  • Sustratos identificados actualmente para MMP de mamíferos en clip.ubc.ca
  • Metaloproteinasas de matriz en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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