Inmunoglobulina D
Isotipo del anticuerpo
Algunos anticuerpos forman polímeros que se unen a múltiples moléculas de antígeno.

La inmunoglobulina D ( IgD ) es un isotipo de anticuerpo que constituye aproximadamente el 1% de las proteínas en las membranas plasmáticas de los linfocitos B inmaduros , donde generalmente se coexpresa con otro anticuerpo de la superficie celular llamado IgM . La IgD también se produce en una forma secretada que se encuentra en cantidades muy pequeñas en el suero sanguíneo , representando el 0,25% de las inmunoglobulinas en suero. La masa molecular relativa y la vida media de la IgD secretada son 185  kDa y 2,8 días, respectivamente. [1] La IgD secretada se produce como un anticuerpo monomérico con dos cadenas pesadas de la clase delta (δ) y dos cadenas ligeras de Ig .

Función

La función de la IgD ha sido un misterio en inmunología desde su descubrimiento en 1964. La IgD está presente en especies que van desde los peces cartilaginosos hasta los humanos (con la posible excepción de las aves). [2] Esta aparición casi ubicua en especies con un sistema inmunológico adaptativo demuestra que la IgD puede ser tan antigua como la IgM y sugiere que la IgD tiene importantes funciones inmunológicas.

En las células B , la función de la IgD es enviar señales a las células B para que se activen. Al activarse, las células B están listas para participar en la defensa del cuerpo como parte del sistema inmunológico. Durante la diferenciación de las células B, la IgM es el isotipo exclusivo expresado por las células B inmaduras. La IgD comienza a expresarse cuando la célula B sale de la médula ósea para poblar los tejidos linfoides periféricos. Cuando una célula B alcanza su estado maduro, coexpresa tanto IgM como IgD. Un estudio de 2016 realizado por Übelhart y colegas descubrió que la señalización de IgD solo se desencadena por inmunógenos multivalentes repetitivos, mientras que la IgM puede ser desencadenada por inmunógenos monoméricos solubles o multivalentes. [3] Los ratones knockout Cδ (ratones que han sido alterados genéticamente para que no produzcan IgD) no tienen defectos intrínsecos importantes en las células B. [4] [5] La IgD puede tener algún papel en las reacciones alérgicas . [ cita requerida ]

Se descubrió que la IgD se une a los basófilos y los mastocitos y activa estas células para producir factores antimicrobianos que participan en la defensa inmunitaria respiratoria en humanos. [6] También estimula a los basófilos para que liberen factores homeostáticos de células B. Esto es consistente con la reducción en la cantidad de células B periféricas, el nivel reducido de IgE sérica y la respuesta primaria defectuosa de IgG1 en ratones knock out de IgD. [ cita requerida ]

Diversidad estructural

La IgD tiene diversidad estructural a lo largo de la evolución de los vertebrados porque es un locus estructuralmente flexible para complementar la función de la IgM. Una de las características importantes de la IgD es que puede sustituir la función de la IgM en el caso de defectos de IgM. [7] [8] Las células B pueden expresar IgD mediante empalme alternativo de ARN y recombinación de cambio de clase. El empalme alternativo se promueve en todos los vertebrados con mandíbula, pero la recombinación de cambio de clase ocurre solo en vertebrados superiores y aumenta la diversificación de la IgD. [9] En los peces con mandíbula, la estructura de la región constante es muy diversa con amplificaciones de exones Cδ. [10] [8] Existen diferentes variantes de empalme debido al empalme alternativo. En humanos y primates, la IgD tiene tres dominios Cδ y una región H larga con una región amino-terminal rica en residuos de alanina y treonina. Las regiones C-terminales son ricas en residuos de lisina, glutamato y arginina modificados con O-glicosilación para unirse a un supuesto receptor de IgD en la superficie de las células T activadas. [11] [12] La IgD humana con su región H interactúa con la heparina y los proteoglicanos de heparán sulfato expresados ​​en los basófilos y mastocitos. [12] La IgD de ratón tiene una región H más corta y una composición de aminoácidos diferente modificada con N-glicosilación.

Método de coexpresión

En el locus de la cadena pesada humana, el extremo 3' del casete VDJ es una serie de genes C (de constante), cada uno de los cuales confiere un isotipo de Ig. El gen Cμ (IgM) está en el extremo 3' y es el más cercano al casete VDJ, mientras que el gen Cδ aparece en el extremo 3' de Cμ.

Una transcripción de ARNm primaria contendrá el casete VDJ transcrito y los genes Cμ y Cδ, con intrones entre ellos.

Luego puede ocurrir un empalme alternativo , lo que hace que aparezca una selección de Cμ o Cδ en el ARNm funcional (ARNm μ y ARNm δ respectivamente). Se cree que el empalme alternativo es posible debido a dos sitios de poliadenilación , uno que aparece entre Cμ y Cδ, y el otro en el extremo 3' de Cδ (la poliadenilación en el último sitio haría que Cμ se empalmara junto con el intrón). El mecanismo preciso de cómo se elige el sitio de poliadenilación aún no está claro.

El ARNm funcional resultante tendrá las regiones VDJ y C contiguas, y su traducción generará una cadena pesada μ o una cadena pesada δ. Las cadenas pesadas se acoplan luego con cadenas ligeras κ o λ para crear el anticuerpo IgM o IgD final.

La proteína de dedo de zinc 318 ( ZNF318 ) tiene un papel en la promoción de la expresión de IgD y el control del empalme alternativo del pre-ARNm largo. [13] En las células B inmaduras que expresan principalmente la transcripción μ, no hay expresión de ZFP318, pero en las células B maduras con expresión dual de IgM e IgD, se realiza la transcripción δ y μ y se expresa ZFP318. [13] Enders et al. (2014) [14] encontraron en ratones que las mutaciones nulas en ZFP318 dieron como resultado la ausencia de expresión de IgD.

Activación del sistema inmune a través de IgD

Las respuestas inmunes innatas y adaptativas pueden activarse a través de IgD anclada a la membrana que funciona como parte de los complejos del receptor de células B (BCR) [3] o IgD secretada que se une a monocitos, [15] mastocitos, [16] y basófilos. [6] [17] Contrario a los dogmas contemporáneos que sugieren que estas respuestas inmunes activadas a través de la expresión de IgD pueden potenciar las enfermedades autoinmunes y la inflamación alérgica, un estudio de 2010 por Nguyen TG et al. ha demostrado por primera vez que los tratamientos con un anticuerpo anti-IgD monoclonal activador de células B pueden atenuar la gravedad de la enfermedad en un modelo animal de artritis inducida por colágeno. [15] Este nuevo efecto terapéutico por el tratamiento con anticuerpos anti-IgD se confirmó más tarde en modelos de ratón de epidermólisis ampollosa adquirida [18] y en hipersensibilidad de contacto crónica. [19] Los estudios han demostrado que los niveles de IgD secretada suelen estar elevados en pacientes con una enfermedad autoinmune, y recientemente se ha demostrado que la IgD mejoraba la activación de las células mononucleares de sangre periférica en pacientes con artritis reumatoide (AR), lo que llevó a la hipótesis de que la IgD podría ser un objetivo inmunoterapéutico para el tratamiento de la AR. [20] Las respuestas inmunes activadas a través de IgD-BCR y la IgD secretada pueden ejercer efectos supresores sobre las enfermedades autoinmunes y las inflamaciones alérgicas, lo que sugiere una posible función inmunorreguladora de la IgD. [21]

Referencias

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