Fosfofructoquinasa 2
Clase de enzimas

6-fosfofructo-2-quinasa
Dímero de 6-fosfofructo-2-quinasa, corazón humano
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N.º CE2.7.1.105
N.º CAS78689-77-7
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Estructura cristalina de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa del hígado humano
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Símbolo6PF2K
PfamPF01591
Clan PfamCL0023
InterprofesionalIPR013079
PROSITIOPDOC00158
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PDBsumaResumen de la estructura
6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-bisfosfatasa-2
Estructura de PFK2. Se muestran el dominio quinasa (cian) y el dominio fosfatasa (verde).
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Símbolo6PF2K
PfamPF01591
InterprofesionalIPR013079
PROSITIOPDOC00158
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PDBsumaResumen de la estructura
AP2axn​ A:24-246; 1k6m​ B:40-251; 2bif​ A:30-249; 3bif​ A:30-249; 1bif​ :37-249
fructosa-bisfosfatasa-2
Identificadores
SímboloFBPasa-2
PfamPF00316
InterprofesionalIPR028343
PROSITIOPDOC00114
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APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La fosfofructoquinasa-2 ( 6-fosfofructo-2-quinasa , PFK-2 ) o fructosa bisfosfatasa-2 ( FBPasa-2 ), es una enzima indirectamente responsable de regular las tasas de glucólisis y gluconeogénesis en las células. Cataliza la formación y degradación de un regulador alostérico significativo, la fructosa-2,6-bisfosfato (Fru-2,6-P 2 ) a partir del sustrato fructosa-6-fosfato . La Fru-2,6-P 2 contribuye al paso determinante de la velocidad de la glucólisis, ya que activa la enzima fosfofructoquinasa 1 en la vía de la glucólisis e inhibe la fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 en la gluconeogénesis. [1] Dado que la Fru-2,6-P 2 regula diferencialmente la glucólisis y la gluconeogénesis, puede actuar como una señal clave para cambiar entre las vías opuestas. [1] Debido a que la PFK-2 produce Fru-2,6-P 2 en respuesta a la señalización hormonal, el metabolismo puede controlarse de manera más sensible y eficiente para alinearse con las necesidades glucolíticas del organismo. [2] Esta enzima participa en el metabolismo de la fructosa y la manosa . La enzima es importante en la regulación del metabolismo hepático de carbohidratos y se encuentra en mayores cantidades en el hígado, el riñón y el corazón . En los mamíferos, varios genes a menudo codifican diferentes isoformas, cada una de las cuales difiere en su distribución tisular y actividad enzimática . [3] La familia descrita aquí tiene un parecido con las fosfofructoquinasas impulsadas por ATP; sin embargo, comparten poca similitud de secuencia , aunque algunos residuos parecen clave para su interacción con la fructosa 6-fosfato . [4]

La PFK-2 se conoce como la "enzima bifuncional" debido a su notable estructura: aunque ambas están ubicadas en un homodímero proteico , sus dos dominios actúan como enzimas que funcionan de forma independiente. [5] Un extremo actúa como dominio de quinasa (para PFK-2) mientras que el otro extremo actúa como dominio de fosfatasa (FBPasa-2). [6]

En los mamíferos, los mecanismos genéticos codifican diferentes isoformas de PFK-2 para satisfacer las necesidades específicas de cada tejido. Si bien la función general sigue siendo la misma, las isoformas presentan ligeras diferencias en las propiedades enzimáticas y están controladas por diferentes métodos de regulación; estas diferencias se analizan a continuación. [7]

Estructura

Los monómeros de la proteína bifuncional se dividen claramente en dos dominios funcionales. El dominio de la quinasa se encuentra en el extremo N-terminal. [8] Consiste en una lámina β central de seis cadenas, con cinco cadenas paralelas y una cadena de borde antiparalela, rodeada por siete hélices α. [6] El dominio contiene un pliegue de unión a nucleótidos (nbf) en el extremo C-terminal de la primera cadena β. [9] El dominio PFK-2 parece estar estrechamente relacionado con la superfamilia de proteínas de unión a mononucleótidos, incluida la adenilato ciclasa . [10]

Por otra parte, el dominio de la fosfatasa se encuentra en el extremo C-terminal. [11] Se asemeja a la familia de proteínas que incluyen las fosfoglicerato mutasas y las fosfatasas ácidas. [10] [12] El dominio tiene una estructura mixta α/β, con una lámina β central de seis cadenas, más un subdominio α-helicoidal adicional que cubre el presunto sitio activo de la molécula. [6] Finalmente, la región N-terminal modula las actividades de PFK-2 y FBPasa2, y estabiliza la forma dimérica de la enzima. [12] [13]

Si bien este núcleo catalítico central permanece conservado en todas las formas de PFK-2, existen ligeras variaciones estructurales en las isoformas como resultado de diferentes secuencias de aminoácidos o empalme alternativo. [14] Con algunas excepciones menores, el tamaño de las enzimas PFK-2 suele rondar los 55 kDa. [1]

Los investigadores plantean la hipótesis de que la estructura bifuncional única de esta enzima surgió de un evento de fusión genética entre una PFK-1 bacteriana primordial y una mutasa/fosfatasa primordial. [15]

Función

La función principal de esta enzima es sintetizar o degradar el regulador alostérico Fru-2,6-P 2 en respuesta a las necesidades glucolíticas de la célula u organismo, como se muestra en el diagrama adjunto.

Reacción de PFK-2 y FBPasa-2

En enzimología , una 6-fosfofructo-2-quinasa ( EC 2.7.1.105) es una enzima que cataliza la reacción química :

ATP + beta-D-fructosa 6-fosfato ADP + beta-D-fructosa 2,6-bisfosfato [16] ⇌ {\displaystyle \arponesderechoizquierdo}

De esta manera, el dominio quinasa hidroliza el ATP para fosforilar el carbono 2 de la fructosa-6-fosfato, lo que produce Fru-2,6-P 2 y ADP . En la reacción se forma un intermediario de fosfohistidina. [17]

En el otro extremo, el dominio de la fructosa-2,6-bisfosfato 2-fosfatasa ( EC 3.1.3.46) desfosforila Fru-2,6-P 2 con la adición de agua. Esta reacción química opuesta es:
beta-D-fructosa 2,6-bisfosfato + H 2 O D-fructosa 6-fosfato + fosfato [18] ⇌ {\displaystyle \arponesderechoizquierdo}

Debido a las funciones duales de la enzima, se puede clasificar en múltiples familias. A través de la categorización por la reacción de la quinasa, esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , específicamente aquellas que transfieren grupos que contienen fósforo ( fosfotransferasas ) con un grupo alcohol como aceptor. [16] Por otro lado, la reacción de la fosfatasa es característica de la familia de las hidrolasas , específicamente aquellas que actúan sobre enlaces monoéster fosfóricos . [18]

Regulación

En casi todas las isoformas, la PFK-2 sufre una modificación covalente a través de la fosforilación/desfosforilación en función de la señalización hormonal de la célula. La fosforilación de un residuo específico puede provocar un cambio que estabilice la función del dominio de la quinasa o de la fosfatasa. Esta señal de regulación controla así si se sintetizará o degradará F-2,6-P 2. [19]

Además, la regulación alostérica de PFK2 es muy similar a la regulación de PFK1 . [20] Los altos niveles de AMP o grupo fosfato significan un estado de carga de energía baja y por lo tanto estimulan PFK2. Por otro lado, una alta concentración de fosfoenolpiruvato (PEP) y citrato significa que hay un alto nivel de precursor biosintético y por lo tanto inhibe PFK2. A diferencia de PFK1, PFK2 no se ve afectada por la concentración de ATP. [21]

Isoenzimas

Las isoenzimas proteicas son enzimas que catalizan la misma reacción pero están codificadas con diferentes secuencias de aminoácidos y, como tal, muestran ligeras diferencias en las características proteicas. En los seres humanos, los cuatro genes que codifican las proteínas de la fosfofructoquinasa 2 son PFKFB-1 , PFKFB2 , PFKFB3 y PFKFB4 . [5]

Hasta la fecha se han descrito múltiples isoformas de la proteína en mamíferos, y las diferencias aumentan por la transcripción de diferentes enzimas o por un empalme alternativo. [22] [23] [24] Si bien el núcleo estructural que cataliza la reacción PFK-2/FBPasa-2 está altamente conservado en todas las isoformas, las principales diferencias surgen de secuencias flanqueantes altamente variables en las terminales amino y carboxilo de las isoformas. [14] Debido a que estas áreas a menudo contienen sitios de fosforilación, los cambios en la composición de aminoácidos o en la longitud de la terminal pueden dar como resultado cinéticas y características enzimáticas muy diferentes. [1] [14] Cada variante difiere en su tejido primario de expresión, en la respuesta a la regulación de la proteína quinasa y en la relación de la actividad del dominio quinasa/fosfatasa. [25] Si bien pueden existir múltiples tipos de isoenzimas en un tejido, las isoenzimas se identifican por su expresión en el tejido primario y el tejido de descubrimiento a continuación. [26]

PFKB1: Hígado, músculo y feto

6-fosfofructo-2-quinasa: PFKB1
Estructura cristalina de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa del hígado humano
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Ubicado en el cromosoma X, este gen es el más conocido de los cuatro genes, particularmente porque codifica la enzima hepática altamente investigada. [22] El empalme variable de ARNm de PFKB1 produce tres promotores diferentes (L, M y F) y, por lo tanto, tres variantes específicas de tejido que difieren en la regulación: [27]

  • Tipo L: tejido hepático
    • La insulina activa la función hepática de la PFK-2 para indicar que hay una gran cantidad de glucosa en sangre disponible para la glucólisis. La insulina activa una proteína fosfatasa que desfosforila el complejo PFK-2 y provoca una actividad favorecida de la PFK-2. La PFK-2 aumenta entonces la producción de F-2,6-P 2. Como este producto activa alostéricamente la PFK-1, activa la glucólisis e inhibe la gluconeogénesis. [28]
    • Por el contrario, el glucagón aumenta la actividad de la FBPasa-2. A bajas concentraciones de glucosa en sangre, el glucagón desencadena una cascada de señales de AMPc y, a su vez, la proteína quinasa A (PKA) fosforila la serina 32 cerca del extremo N. Esto inactiva la capacidad de la enzima bifuncional de actuar como quinasa y estabiliza la actividad de la fosfatasa. Por lo tanto, el glucagón disminuye las concentraciones de F-2,6-P 2, reduce las tasas de glucólisis y estimula la vía de la gluconeogénesis. [29] [30]
Regulación de la PFK-2 en el tejido hepático: las concentraciones de las hormonas glucagón e insulina activan proteínas que modifican el estado de fosforilación de la PFK-2. Según el dominio que se estabilice, la PFK-2 sintetizará o degradará la fructosa-2,6-bisfosfato, lo que afecta a las tasas de glucólisis.
  • Tipo M: tejido muscular esquelético; Tipo F: fibroblastos y tejido fetal [31]
    • A diferencia de la mayoría de los demás tejidos con PFK-2, la PFK-2 en el músculo esquelético y el tejido fetal está regulada únicamente por las concentraciones de fructosa-6-fosfato. Dentro de su primer exón, no hay sitios reguladores que requieran fosforilación/desfosforilación para provocar un cambio en la función. Las altas concentraciones de F-6-P activarán la función de la quinasa y aumentarán las tasas de glucólisis, mientras que las bajas concentraciones de F-6-P estabilizarán la acción de la fosfatasa. [27]
6-fosfofructo-2-quinasa: PFKB2
Dímero de 6-fosfofructo-2-quinasa, tejido cardíaco humano
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PFKB2: Cardíaco (tipo H)

El gen PFKB2 se encuentra en el cromosoma 1. [32] Cuando circulan mayores concentraciones de adrenalina y/o hormona insulina, se activa una vía de la proteína quinasa A que fosforila la serina 466 o la serina 483 en el extremo C. [3] Alternativamente, la proteína quinasa B también puede fosforilar estos sitios reguladores, que son parte del dominio FBPasa-2. [33] Cuando se fosforila este residuo de serina, se inactiva la función de la FBPasa-2 y se estabiliza una mayor actividad de PFK-2. [27]

PFKB3: Cerebro, placenta e inducible

PFKB3 se encuentra en el cromosoma 10 y transcribe dos isoformas principales, tipo inducible y tipo ubicuo. [34] Estas formas difieren en el empalme alternativo del exón 15 en su extremo C. [35] Sin embargo, son similares en que para ambas, el glucagón activa una vía de AMP cíclico; esto da como resultado que la proteína quinasa A, la proteína quinasa C o la proteína quinasa activada por AMP fosforilen un residuo regulador en la serina 461 en el extremo C para estabilizar la función de la quinasa PFK-2. [36] Además, ambas isoformas transcritas a partir de este gen se destacan por tener una tasa particularmente alta y dominante de actividad de quinasa como lo indica una relación de actividad quinasa/fosfatasa de 700 (mientras que las isoenzimas del hígado, el corazón y los testículos respectivamente tienen relaciones PFK-2/FBPase-2 de 1,5, 80 y 4). [37] Por lo tanto, PFKB3 en particular produce consistentemente grandes cantidades de F-2,6-P 2 y mantiene altas tasas de glucólisis. [37] [38]

  • Tipo I: Inducible
    • El nombre de esta isoforma se debe a su mayor expresión en respuesta al estrés hipóxico; su formación es inducida por la falta de oxígeno. Este tipo se expresa en gran medida en células de rápida proliferación, especialmente en células tumorales. [39]
  • Tipo U: Ubicuo; [40] también conocido como placentario [41] o cerebral [42] [43]
    • Aunque se descubrió por separado en los tejidos de la placenta, los islotes β pancreáticos o el cerebro, las diversas isoformas parecen idénticas. [21] Todos los tejidos en los que se descubrió requieren una gran cantidad de energía para funcionar, lo que puede explicar la ventaja de PFKB3 de una relación de actividad quinasa-fosfatasa tan alta. [37] [44]
    • La isoforma cerebral en particular tiene regiones N- y C-terminales tan largas que este tipo es casi dos veces más grande que el PFK-2 típico, con alrededor de 110 kDa. [45]
i-PFKB3, forma inducible humana

PFKB4: Testículo (tipo T)

El gen PFKB4, ubicado en el cromosoma 3, expresa PFK-2 en el tejido testicular humano. [46] Las enzimas PFK-2 codificadas por PFK-4 son comparables a la enzima hepática en tamaño, alrededor de 54 kDa, y al igual que el tejido muscular, no contienen un sitio de fosforilación de proteína quinasa. [40] Si bien menos investigaciones han aclarado los mecanismos de regulación para esta isoforma, los estudios han confirmado que la modificación de múltiples factores de transcripción en la región flanqueante 5' regula la cantidad de expresión de PFK-2 en el tejido testicular en desarrollo. [26] Esta isoforma ha sido particularmente implicada como modificada e hiperexpresada para la supervivencia de las células del cáncer de próstata. [47]

Estructura de la 6-fosfofructo-2-quinasa, tejido testicular

Importancia clínica

Debido a que esta familia de enzimas mantiene las tasas de glucólisis y gluconeogénesis, presenta un gran potencial para la acción terapéutica para el control del metabolismo, particularmente en la diabetes y las células cancerosas. [6] [25] Los datos también demuestran que todos los genes PFK-2 (aunque la respuesta del gen PFKB3 sigue siendo la más drástica) se activaron por limitaciones en el oxígeno. [48] Se encontró que el control de la actividad PFK-2/FBP-ase2 estaba vinculado al funcionamiento del corazón, particularmente para la isquemia , y el control contra la hipoxia . [49] Los investigadores plantean la hipótesis de que esta característica de respuesta de los genes PFK-2 puede ser una fuerte adaptación fisiológica evolutiva. [48] Sin embargo, muchos tipos de células cancerosas humanas (incluyendo leucemia, cáncer de pulmón, mama, colon, páncreas y ovario) demuestran sobreexpresión de PFK3 y/o PFK4; este cambio en el metabolismo probablemente juega un papel en el efecto Warburg . [25] [50]

Por último, el gen Pfkfb2 que codifica la proteína PFK2/FBPase2 está vinculado a la predisposición a la esquizofrenia . [51]

Referencias

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