Cdc25
Enzima
Fosfatasa inductora de la fase M
Identificadores
AliasFosfatasa Cdc25
Identificaciones externasOMIM : 157680; Tarjetas genéticas : [1]; OMA : - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

n / A

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Conjunto

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Protección unificada

n
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RefSeq (ARNm)

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RefSeq (proteína)

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Cdc25 es una fosfatasa de especificidad dual aislada por primera vez de la levadura Schizosaccharomyces pombe como un mutante defectuoso del ciclo celular . [1] Al igual que con otras proteínas o genes del ciclo celular como Cdc2 y Cdc4 , el "cdc" en su nombre se refiere al " ciclo de división celular ". [2] Las fosfatasas de especificidad dual se consideran una subclase de fosfatasas de tirosina proteica . Al eliminar los residuos de fosfato inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (Cdks) diana, [ 3] las proteínas Cdc25 controlan la entrada y la progresión a través de varias fases del ciclo celular, incluida la mitosis y la fase S (" síntesis ").

Función en la activación de Cdk1

Cdc25 activa las quinasas dependientes de ciclina eliminando el fosfato de los residuos en el sitio activo de Cdk. A su vez, la fosforilación por M-Cdk (un complejo de Cdk1 y ciclina B ) activa Cdc25. Junto con Wee1 , la activación de M-Cdk es similar a un interruptor. El comportamiento similar al interruptor obliga a que la entrada en la mitosis sea rápida e irreversible. La actividad de Cdk se puede reactivar después de la desfosforilación por Cdc25. Se sabe que las enzimas Cdc25A-C controlan las transiciones de la fase G1 a la fase S y de la fase G2 a la fase M. [4]

Estructura

La estructura de las proteínas Cdc25 se puede dividir en dos regiones principales: la región N-terminal, que es altamente divergente y contiene sitios para su fosforilación y ubiquitinación, que regulan la actividad de la fosfatasa; y la región C-terminal, que es altamente homóloga y contiene el sitio catalítico. [5]

Evolución y distribución de las especies

Las enzimas Cdc25 están bien conservadas a través de la evolución y se han aislado de hongos como las levaduras , así como de todos los metazoos examinados hasta la fecha, incluidos los humanos. [6] La excepción entre los eucariotas pueden ser las plantas , ya que las supuestas Cdc25 de plantas tienen características (como el uso de cationes para la catálisis) que son más similares a las fosfatasas de serina/treonina que a las fosfatasas de especificidad dual , lo que genera dudas sobre su autenticidad como fosfatasas Cdc25. [7] La ​​familia Cdc25 parece haberse expandido en relación con la complejidad del ciclo celular y el ciclo de vida de los animales superiores. Las levaduras tienen una sola Cdc25 (así como una enzima lejanamente relacionada conocida como Itsy-bitsy phosphatase 1, o Ibp1). Drosophila melanogaster tiene dos Cdc25, conocidos como string y twine , que controlan la mitosis [8] y la meiosis [9] respectivamente. La mayoría de los otros organismos modelo examinados tienen tres Cdc25 , designados Cdc25A, Cdc25B y Cdc25C . Una excepción es el nematodo Caenorhabditis elegans , que tiene cuatro genes Cdc25 distintos (Cdc-25.1 a Cdc-25.4). [10]

Modelos knockout

Aunque la naturaleza altamente conservada de los Cdc25 implica un papel importante en la fisiología celular, los ratones knock out de Cdc25B y Cdc25C (tanto mutantes simples como dobles) son viables y no muestran alteraciones importantes en sus ciclos celulares, [11] lo que sugiere cierta compensación funcional ya sea a través de otras enzimas reguladoras de Cdk (como Wee1 y Myt1) o de la actividad del tercer miembro de la familia, Cdc25A. El laboratorio de Hiroaki Kiyokawa ha demostrado que los ratones knock out de Cdc25A no son viables.

En la enfermedad humana

Los Cdc25, y en particular Cdc25A y Cdc25B, son protooncogenes en humanos y se ha demostrado que están sobreexpresados ​​en varios tipos de cáncer . [12] El papel central de los Cdc25 en el ciclo celular les ha valido una considerable atención de la industria farmacéutica como posibles objetivos para nuevos agentes quimioterapéuticos (anticancerígenos ) . [5] Hasta la fecha, no se han descrito compuestos clínicamente viables dirigidos a estas enzimas.

Se ha identificado una gran cantidad de inhibidores potentes de moléculas pequeñas de Cdc25 que se unen al sitio activo y pertenecen a varias clases químicas, incluidos productos naturales, ácidos lipofílicos, quinonoides, electrófilos, aminotiazoles sulfonilados y bioisósteros de fosfato. [5] Aunque se han logrado algunos avances en el desarrollo de inhibidores potentes y selectivos para la familia de proteínas Cdc25, existe margen para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a ellos. Se puede desarrollar una nueva clase de inhibidores derivados de péptidos, basados ​​en la homología de secuencia con el sustrato proteico. Es un desafío utilizar estos compuestos como medicamentos debido a su falta de propiedades ADME adecuadas. [5]

Véase también

Referencias

  1. ^ cdc25+ funciona como un inductor en el control mitótico de la levadura de fisión. Russell P, Nurse P. (1986) Cell: 45:145-53
  2. ^ Boutros, R., Lobjois, V. y Ducommun, B. Fosfatasas CDC25 en células cancerosas: ¿actores clave? ¿Buen objetivo?. Nat Rev Cancer 7, 495–507 (2007). https://doi.org/10.1038/nrc2169
  3. ^ Strausfeld U, Labbé JC, Fesquet D, et al. (mayo de 1991). "Desfosforilación y activación de un complejo p34cdc2/ciclina B in vitro por la proteína CDC25 humana". Nature . 351 (6323): 242–5. Bibcode :1991Natur.351..242S. doi :10.1038/351242a0. PMID  1828290. S2CID  4372756.
  4. ^ Morgan, David. El ciclo celular: principios de control. Londres: New Science Press, 2007. 96-98, 34-35. Impreso.
  5. ^ abcd "Presentación sobre las FOSFATASAS CDC25: un objetivo potencial para nuevos agentes anticancerígenos". Archivado desde el original el 2016-03-03 . Consultado el 2010-03-11 .
  6. ^ Sadhu K, Reed SI, Richardson H, Russell P (julio de 1990). "El homólogo humano del inductor mitótico cdc25 de la levadura de fisión se expresa predominantemente en G2". Proc. Natl. Sci. USA . 87 (13): 5139–43. doi : 10.1073 /pnas.87.13.5139 . PMC 54277. PMID  2195549. 
  7. ^ Landrieu I, da Costa M, De Veylder L, et al. (septiembre de 2004). "Una pequeña isoforma de tirosina-fosfatasa de especificidad dual CDC25 en Arabidopsis thaliana". Proc. Natl. Sci. USA . 101 (36): 13380–5. Bibcode :2004PNAS..10113380L. doi : 10.1073/pnas.0405248101 . PMC 516575 . PMID  15329414. 
  8. ^ Edgar BA, O'Farrell PH (abril de 1989). "Control genético de los patrones de división celular en el embrión de Drosophila". Cell . 57 (1): 177–87. doi :10.1016/0092-8674(89)90183-9. PMC 2755076 . PMID  2702688. 
  9. ^ Alphey L, Jimenez J, White-Cooper H, Dawson I, Nurse P, Glover DM (junio de 1992). "Twine, un homólogo de cdc25 que funciona en la línea germinal masculina y femenina de Drosophila". Cell . 69 (6): 977–88. doi :10.1016/0092-8674(92)90616-K. PMID  1606618. S2CID  29299686.
  10. ^ Ashcroft NR, Kosinski ME, Wickramasinghe D, Donovan PJ, Golden A (julio de 1998). "Los cuatro genes cdc25 del nematodo Caenorhabditis elegans". Gene . 214 (1–2): 59–66. doi :10.1016/S0378-1119(98)00228-5. PMID  9651482.
  11. ^ Ferguson AM, White LS, Donovan PJ, Piwnica-Worms H (abril de 2005). "Ciclo celular normal y respuestas de puntos de control en ratones y células que carecen de las fosfatasas proteicas Cdc25B y Cdc25C". Mol. Cell. Biol . 25 (7): 2853–60. doi :10.1128/MCB.25.7.2853-2860.2005. PMC 1061644. PMID  15767688 . 
  12. ^ Kristjánsdóttir K, Rudolph J (agosto de 2004). "Fosfatasas Cdc25 y cáncer". Chem. Biol . 11 (8): 1043–51. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.07.007 . PMID  15324805.

Genes

  • CDC25A
    • 1C25 cDc25A humano en PDB
  • CDC25B
  • CDC25C
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