Deshidrogenasa

Una deshidrogenasa es una enzima perteneciente al grupo de las oxidorreductasas que oxida un sustrato mediante la reducción de un aceptor de electrones, normalmente NAD ⁺ /NADP ^{+ [1]} o una coenzima flavina como FAD o FMN . Como todos los catalizadores, catalizan reacciones tanto inversas como directas, y en algunos casos esto tiene importancia fisiológica: por ejemplo, la alcohol deshidrogenasa cataliza la oxidación de etanol a acetaldehído en animales, pero en levaduras cataliza la producción de etanol a partir de acetaldehído.

Las oxidorreductasas, enzimas que catalizan reacciones de oxidación-reducción, constituyen la Clase EC 1 de la clasificación IUBMB de reacciones catalizadas por enzimas. ^[2] Cualquiera de estas puede llamarse deshidrogenasas , especialmente aquellas en las que NAD ⁺ es el aceptor de electrones (oxidante), pero la reductasa también se utiliza cuando el énfasis fisiológico está en la reducción del sustrato, y la oxidasa se utiliza solo cuando O ₂ es el aceptor de electrones. ^[3] El nombre sistemático de una oxidorreductasa es "oxidorreductasa donante:aceptora", pero, cuando es posible, se la denomina más convenientemente como "deshidrogenasa donante".

Las deshidrogenasas oxidan un sustrato transfiriendo hidrógeno a un aceptor de electrones, siendo los aceptores de electrones comunes el NAD ⁺ o el FAD. Esto se consideraría una oxidación del sustrato, en la que el sustrato pierde átomos de hidrógeno o gana un átomo de oxígeno (del agua). ^[4] El nombre "deshidrogenasa" se basa en la idea de que facilita la eliminación (des-) de hidrógeno (-hidrógeno-) y es una enzima (-asa). Las reacciones de la deshidrogenasa se presentan más comúnmente en dos formas: la transferencia de un hidruro y la liberación de un protón (a menudo con agua como segundo reactivo), y la transferencia de dos hidrógenos.

A veces, una reacción catalizada por deshidrogenasa se verá así: AH + B ⁺ ↔ A ⁺ + BH cuando se transfiere un hidruro .

A representa el sustrato que se va a oxidar, mientras que B es el aceptor de hidruro. Nótese que cuando el hidruro se transfiere de A a B, A ha adquirido una carga positiva; esto se debe a que la enzima ha tomado dos electrones del sustrato para reducir el aceptor a BH.

El resultado de una reacción catalizada por la deshidrogenasa no siempre es la adquisición de una carga positiva. A veces, el sustrato pierde un protón. Esto puede dejar electrones libres en el sustrato que se mueven hacia un doble enlace. Esto sucede con frecuencia cuando un alcohol es el sustrato; cuando el protón del oxígeno se va, los electrones libres del oxígeno se utilizarán para crear un doble enlace, como se ve en la oxidación del etanol a acetaldehído llevada a cabo por la alcohol deshidrogenasa en la imagen de la derecha. ^[2]

Otra posibilidad es que una molécula de agua entre en la reacción, aportando un ion hidróxido al sustrato y un protón al medio ambiente. El resultado neto en el sustrato es la adición de un átomo de oxígeno. Esto se observa, por ejemplo, en la oxidación del acetaldehído a ácido acético por la acetaldehído deshidrogenasa , un paso en el metabolismo del etanol y en la producción de vinagre.

En el caso anterior, la deshidrogenasa ha transferido un hidruro mientras liberaba un protón, H ⁺ , pero las deshidrogenasas también pueden transferir dos hidrógenos, utilizando FAD como aceptor de electrones. Esto se representaría como AH2 ₊ B↔A+BH2 _. Normalmente se forma un doble enlace entre los dos átomos de los que se tomaron los hidrógenos, como en el caso de la succinato deshidrogenasa . Los dos hidrógenos se han transferido al portador o al otro producto, con sus electrones.

La distinción entre las subclases de oxidorreductasas que catalizan reacciones de oxidación radica en sus aceptores de electrones. ^[5]

La deshidrogenasa y la oxidasa se distinguen fácilmente si se considera el aceptor de electrones. Una oxidasa también elimina electrones de un sustrato, pero solo utiliza oxígeno como aceptor de electrones. Una de estas reacciones es: AH ₂ + O ₂ ↔ A + H ₂ O ₂ .

A veces, una reacción de oxidasa se verá así: 4A + 4H ⁺ + O ₂ ↔ 4A ⁺ + 2H ₂ O. En este caso, la enzima toma electrones del sustrato y usa protones libres para reducir el oxígeno, dejando el sustrato con una carga positiva. El producto es agua, en lugar de peróxido de hidrógeno como se vio anteriormente. Un ejemplo de una oxidasa que funciona de esta manera es el complejo IV en la cadena de transporte de electrones ( ETC ). ^[6]

Cabe señalar que las oxidasas normalmente transfieren el equivalente de dihidrógeno (H ₂ ), y el aceptor es un dioxígeno. De manera similar, una peroxidasa (otra subclase de oxidorreductasas) utilizará un peróxido (H ₂ O ₂ ) como aceptor de electrones, en lugar de un oxígeno. ^[2]

Las enzimas deshidrogenasas transfieren electrones desde el sustrato a un transportador de electrones; el transportador que se utiliza depende de la reacción que se esté llevando a cabo. Los aceptores de electrones comunes utilizados por esta subclase son NAD ⁺ , FAD y NADP ⁺ . Los transportadores de electrones se reducen en este proceso y se consideran oxidantes del sustrato. Los transportadores de electrones son coenzimas que a menudo se denominan "cofactores redox". ^[5]

El NAD ⁺ , o nicotinamida adenina dinucleótido, es un dinucleótido que contiene dos nucleótidos. Uno de los nucleótidos que contiene es un grupo adenina, mientras que el otro es nicotinamida. Para reducir esta molécula, se debe agregar un hidrógeno y dos electrones al anillo de 6 carbonos de la nicotinamida; un electrón se agrega al carbono opuesto al nitrógeno con carga positiva, lo que provoca una reorganización de los enlaces dentro del anillo para darle más electrones al nitrógeno; como resultado, perderá su carga positiva. El otro electrón se "robó" de un hidrógeno adicional, dejando el ion hidrógeno en solución. ^{[5] [7]}

Reducción de NAD ⁺ : NAD ⁺ + 2H ⁺ + 2e ⁻ ↔ NADH + H ⁺

El NAD ⁺ se utiliza principalmente en vías catabólicas, como la glucólisis , que descomponen las moléculas energéticas para producir ATP. La proporción de NAD ⁺ a NADH se mantiene muy alta en la célula, lo que lo mantiene fácilmente disponible para actuar como agente oxidante. ^{[7] [8]}

El NADP ⁺ se diferencia del NAD ⁺ únicamente en la adición de un grupo fosfato al anillo de carbono de 5 miembros de la adenosina. La adición del fosfato no altera las capacidades de transporte de electrones del transportador. El grupo fosfato crea suficiente contraste entre los dos grupos para que se unan al sitio activo de diferentes enzimas, catalizando generalmente diferentes tipos de reacciones. ^{[8] [9]}

Estos dos transportadores de electrones se distinguen fácilmente por las enzimas y participan en reacciones muy diferentes. El NADP ⁺ funciona principalmente con enzimas que catalizan vías anabólicas o biosintéticas. ^[9] Específicamente, el NADPH actuará como un agente reductor en estas reacciones, lo que da como resultado NADP ⁺ . Estas son vías que convierten sustratos en productos más complejos, utilizando ATP. El razonamiento detrás de tener dos transportadores de electrones separados para las vías anabólicas y catabólicas se relaciona con la regulación del metabolismo. ^[7] La ​​proporción de NADP ⁺ a NADPH en la célula se mantiene bastante baja, de modo que el NADPH está fácilmente disponible como agente reductor; se usa más comúnmente como agente reductor que el NADP ⁺ como agente oxidante. ^[8]

El FAD , o dinucleótido de flavina y adenina, es un grupo prostético (una unidad no polipeptídica unida a una proteína que es necesaria para la función) que consta de un nucleótido de adenina y un mononucleótido de flavina. ^[10] El FAD es un aceptor de electrones único. Su forma completamente reducida es FADH ₂ (conocida como la forma de hidroquinona), pero el FAD también se puede oxidar parcialmente como FADH al reducir el FAD o al oxidar el FADH 2. _[ ^11] Las deshidrogenasas normalmente reducen completamente el FAD a FADH _2. La producción de FADH es rara.

Los átomos de nitrógeno con doble enlace en el FAD lo convierten en un buen aceptor para tomar dos átomos de hidrógeno de un sustrato. Debido a que toma dos átomos en lugar de uno, el FAD suele estar involucrado cuando se forma un doble enlace en el sustrato recién oxidado. ^[12] El FAD es único porque se reduce con dos electrones y dos protones, a diferencia del NAD ⁺ y el NADP, que solo toman un protón.

Los aldehídos son el subproducto natural de muchos procesos fisiológicos, así como la consecuencia de muchos procesos industriales, que se liberan al medio ambiente en forma de smog y de gases de escape de los vehículos de motor. La acumulación de aldehídos en el cerebro y el pericardio puede ser perjudicial para la salud de una persona, ya que pueden formar aductos con moléculas importantes y provocar su inactivación. ^[13]

Teniendo en cuenta la prevalencia de los aldehídos, debe haber una enzima que facilite su oxidación a un compuesto menos volátil. Las aldehído deshidrogenasas (ALDH) son enzimas dependientes de NAD ⁺ que funcionan para eliminar los aldehídos tóxicos del cuerpo, y funcionan principalmente en las mitocondrias de las células. Estas enzimas son en gran parte responsables de la desintoxicación del acetilaldehído, que es un intermediario en el metabolismo del etanol. Se ha demostrado que una mutación en el gen ALDH2 (uno de los 19 genes de la aldehído deshidrogenasa) es lo que lleva a la aparición común en la población del este de Asia de una cara enrojecida después de consumir alcohol, debido a la acumulación de acetaldehído. ^[14] Esta acumulación de acetaldehído también causa dolores de cabeza y vómitos ( síntomas de resaca ) si no se descompone lo suficientemente rápido, otra razón por la que las personas con deficiencias de acetaldehído DH tienen malas reacciones al alcohol. ^[15] Es importante destacar que la falta de esta enzima se ha relacionado con un aumento del riesgo de infarto de miocardio , mientras que su activación ha demostrado la capacidad de la enzima para reducir el daño causado por la isquemia . ^[13]

Se ha demostrado que la desactivación de las aldehído deshidrogenasas es fundamental en los mecanismos de muchos cánceres. Las ALDH funcionan en la diferenciación celular, la proliferación, la oxidación y la resistencia a los fármacos. ^[16] Estas enzimas son solo un ejemplo de los muchos tipos diferentes de deshidrogenasas en el cuerpo humano; su amplia gama de funciones y el impacto que su desactivación o mutaciones tienen sobre procesos celulares cruciales subrayan la importancia de todas las deshidrogenasas para mantener la homeostasis corporal.

• acetaldehído deshidrogenasa
• alcohol deshidrogenasa
• Deshidrogenasa de ácidos grasos delta12
• glutamato deshidrogenasa (una enzima que puede convertir el glutamato en α -cetoglutarato y viceversa).
• lactato deshidrogenasa (utilizada para convertir NADH nuevamente en NAD ⁺ en la glucólisis anaeróbica y en la reacción inversa para producir NADH)
• piruvato deshidrogenasa (una enzima común que alimenta el ciclo del TCA al convertir el piruvato en acetil CoA , utilizando NAD ⁺ . En esta reacción, el sustrato no solo se oxida sino que también pierde una molécula de dióxido de carbono y se une a la coenzima CoA).
• glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (participa en la vía de la pentosa fosfato y produce NADPH)
• gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (participa en la glucólisis , utiliza NAD ⁺ )
• sorbitol deshidrogenasa

Ejemplos del ciclo TCA :

• isocitrato deshidrogenasa (usa NAD ⁺ , también tiene una isozima que usa NADP)
• alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (utiliza NAD ⁺ )
• succinato deshidrogenasa (utiliza FAD)
• Malato deshidrogenasa (utiliza NAD ⁺ )