Ataxia episódica
Condición médica
Ataxia episódica
EspecialidadMutaciones de los canales iónicos del sistema nervioso ( canalopatías )

La ataxia episódica ( AE ) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por episodios esporádicos de ataxia (descoordinación grave) con o sin mioquimia (movimiento muscular continuo). Se reconocen siete tipos, pero la mayoría se deben a dos entidades reconocidas. [1] La ataxia puede ser provocada por estrés psicológico o sobresalto , o esfuerzo intenso, incluido el ejercicio. Los síntomas pueden aparecer por primera vez en la infancia. Hay al menos seis loci para la AE, de los cuales 4 son genes conocidos. Algunos pacientes con AE también tienen migraña o trastornos degenerativos cerebelosos progresivos, sintomáticos de migraña hemipléjica familiar o ataxia espinocerebelosa . Algunos pacientes responden a la acetazolamida, aunque otros no.

Signos y síntomas

Por lo general, la ataxia episódica se presenta como ataques de ataxia inducidos por sobresaltos, estrés o esfuerzo. Algunos pacientes también presentan temblores continuos de varios grupos motores, conocidos como mioquimia . Otros pacientes presentan nistagmo , vértigo , acúfenos , diplopía o convulsiones . [ cita requerida ]

Causa

Los diversos síntomas de la ataxia cerebelosa son causados ​​por la disfunción de diferentes áreas. La ataxia, el síntoma más común, se debe a una activación incorrecta de las células de Purkinje en el cerebelo . Esto se debe a un mal funcionamiento directo de estas células, como en la ataxia cerebelosa 2, o a una regulación inadecuada de estas células, como en la ataxia cerebelosa 1. Es probable que las convulsiones se deban a una activación alterada de las neuronas del hipocampo (los ratones sin KCNA1 tienen convulsiones por este motivo). [ cita requerida ]

Fisiopatología

EA1: KCNA1

Figura 1. Estructura esquemática de K V 1.1 con las mutaciones de ataxia episódica tipo 1 señaladas en rojo.

La ataxia episódica tipo 1 (EA1) se caracteriza por ataques de ataxia generalizada inducidos por la emoción o el estrés, con mioquimia tanto durante como entre los ataques. Este trastorno también se conoce como ataxia episódica con mioquimia (EAM), ataxia paroxística hereditaria con neuromiotonía y síndrome de Isaacs-Mertens. El inicio de la EA1 ocurre durante la primera infancia hasta la adolescencia y persiste durante toda la vida del paciente. Los ataques duran de segundos a minutos. Las mutaciones del gen KCNA1 , que codifica el canal de potasio dependiente de voltaje K V 1.1, son responsables de este subtipo de ataxia episódica. K V 1.1 se expresa en gran medida en células en cesta e interneuronas que forman sinapsis GABAérgicas en las células de Purkinje . Los canales ayudan en la fase de repolarización de los potenciales de acción, lo que afecta la entrada inhibitoria en las células de Purkinje y, por lo tanto, toda la salida motora del cerebelo . EA1 es un ejemplo de sinaptopatía . Actualmente existen 17 mutaciones K V 1.1 asociadas con EA1, Tabla 1 y Figura 1. 15 de estas mutaciones han sido caracterizadas al menos parcialmente en ensayos electrofisiológicos basados ​​en cultivos celulares en los que 14 de estas 15 mutaciones han demostrado alteraciones drásticas en la función del canal. Como se describe en la Tabla 1, la mayoría de las mutaciones asociadas con EA1 conocidas resultan en una disminución drástica en la cantidad de corriente a través de los canales K V 1.1. Además, estos canales tienden a activarse a potenciales más positivos y velocidades más lentas, lo que se demuestra por cambios positivos en sus valores V½ y constantes de tiempo de activación τ más lentas, respectivamente. Algunas de estas mutaciones, además, producen canales que se desactivan a velocidades más rápidas (desactivación τ), lo que también resultaría en una disminución de la corriente a través de estos canales. Si bien estos cambios biofísicos en las propiedades de los canales probablemente sean la base de parte de la disminución de la corriente observada en los experimentos, muchas mutaciones también parecen dar lugar a canales mal plegados o mal distribuidos, lo que probablemente sea la principal causa de disfunción y patogénesis de la enfermedad. Se supone, aunque todavía no se ha demostrado, que la disminución de la corriente mediada por K V 1.1 conduce a potenciales de acción prolongados en las interneuronas y las células en cesta. Como estos canales son importantes en la regulación de la actividad de las células de Purkinje, es probable que esto dé lugar a un aumento y una entrada inhibitoria aberrante en las células de Purkinje y, por lo tanto, a una interrupción de la activación de las células de Purkinje y de la producción del cerebelo. [ cita requerida ]

Tabla 1. Mutaciones en KCNA1 relacionadas con la ataxia episódica tipo 1
MutaciónPosiciónAmplitud actual
(% tipo salvaje)		ActivaciónDesactivación (τ)OtroReferencias
V½τ
V174FS17,6%25mV positivoSin alterarSin alterar[2] , [3] , [4] , [5]
I177NS15,9%60mV positivoMás lentoMás rápidoTiempo medio de apertura más corto y conductancia de canal único más pequeña[6] , [7]
F184CS115,1%24mV positivoMás lentoMás lentoMenos canales en la membrana[3] , [4] , [5] , [8]
T226AS25%15mV positivoMás lentoMás lento[6] , [9]
T226MS25%15mV positivoMás lentoMás lento[5] , [10]
T226RS23%???[11]
R239SS20%N / AN / AN / ATráfico indebido[2] , [4] , [9]
A242PS210%4mV NegativoMás lentoMás lento[12]
P244HS2-3Sin alterarSin alterarSin alterarSin alterar[12]
F249IS2-31%Sin alterarSin alterarMás lentoTráfico indebido[2] , [4] , [5]
G311SS3-422,9%30mV positivoSin alterarSin alterar[9]
E325DS57,7%52,4 mV positivoMás rápidoMás rápidoTraducción o estabilidad deterioradas[3] , [4] , [5] , [13] , [14] , [15]
L329IS5????[16]
S342IS5????[17]
V404IS6Sin alterar12mV positivoMás lentoMás lento[6] , [12]
V408AC-terminal68%Sin alterarMás rápidoMás rápidoTiempo medio de apertura más corto, más sIPSC y de mayor tamaño en ratones[2] , [4] , [5] , [8] , [13] , [14] , [15] , [18]
R417XC-terminal2%9mV positivoMás lentoMás rápidoSe pliega incorrectamente y forma agregados membranosos.[12] , [19]
La amplitud de corriente se refiere a la cantidad de corriente a través de canales mutantes versus canales de tipo salvaje en cultivos celulares o ensayos de ovocitos. La activación V½ es el potencial en el que la población de canales se activa a la mitad de su nivel máximo, y la τ que la acompaña es la constante de tiempo de activación de la población. La desactivación τ es similar a la de la activación, pero se refiere a la constante de tiempo del cierre de la población. Las sIPSC son corrientes postsinápticas inhibidoras espontáneas. Las células con un fondo rojo indican que esta propiedad dará como resultado una corriente K V 1.1 reducida, mientras que las células con un fondo verde indican un aumento de la corriente a través de este canal.

EA2: CACNA1A

Figura 2. Estructura esquemática de Ca V 2.1 con las mutaciones de ataxia episódica tipo 2 señaladas en rojo.

La ataxia episódica tipo 2 (EA2) se caracteriza por ataques de ataxia que responden a la acetazolamida con o sin migraña. Los pacientes con EA2 también pueden presentar atrofia cerebelosa progresiva, nistagmo , vértigo, alteraciones visuales y disartria. Estos síntomas duran de horas a días, en contraste con la EA1, que dura de segundos a minutos. Los ataques pueden ir acompañados de aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, temblores moderados a severos y tartamudeo. Al igual que la EA1, los ataques pueden ser precipitados por el ejercicio, el estrés emocional/agitación, el estrés físico o el calor (temperatura corporal sobrecalentada), pero también por el café y el alcohol . La EA2 es causada por mutaciones en CACNA1A , que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje de tipo P/Q Ca V 2.1, y también es el gen responsable de causar la ataxia espinocerebelosa tipo 6 y la migraña hemipléjica familiar tipo 1. La EA2 también se conoce como ataxia episódica con nistagmo, cerebelopatía paroxística hereditaria, ataxia paroxística familiar y ataxia cerebelosa paroxística hereditaria sensible a la acetazolamida (AHPCA). Actualmente hay 19 mutaciones asociadas con la EA2, aunque solo 3 se han caracterizado electrofisiológicamente (tabla 2 y figura 2). De ellas, todas dan como resultado una disminución de la corriente a través de estos canales. Se supone que las otras mutaciones, especialmente las mutaciones de splicing y de cambio de marco de lectura, también dan como resultado una disminución drástica de las corrientes de Ca V 2.1, aunque puede que no sea el caso de todas las mutaciones. La CACNA1A se expresa en gran medida en las células de Purkinje del cerebelo , donde participa en el acoplamiento de los potenciales de acción con la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, se espera que la disminución de la entrada de Ca 2+ a través de los canales de Ca V 2.1 dé como resultado una disminución de la producción de las células de Purkinje, aunque se activen a una velocidad adecuada. El ratón tambaleante es un modelo ampliamente utilizado para estudiar EA2, ya que desarrolló una mutación homóloga espontánea en Cacna1a a principios de la década de 1960. [20] Alternativamente, algunas mutaciones de CACNA1A, como las observadas en la migraña hemipléjica familiar tipo 1, dan como resultado una mayor entrada de Ca 2+ y, por lo tanto, una liberación aberrante del transmisor. Esto también puede dar como resultado excitotoxicidad, como puede ocurrir en algunos casos de ataxia espinocerebelosa tipo 6 .

Tabla 2. Mutaciones en CACNA1A relacionadas con la ataxia episódica tipo 2
MutaciónPosiciónEfectoSignos cerebelososReferencias
H253YPoro D1?Sí[21]
C271Y*Poro D1Corriente máxima disminuida debido a la inestabilidad de la proteínaSí[22]
G293R*Poro D1Corriente máxima disminuida debido a la inestabilidad de la proteínaSí[22] , [23]
F624LfsX657D2S5?Sí[21]
Q681RfsX780Poro D2?Sí[21]
S753fsX780D2S6?Sí[24]
P1266LfsX1293D3S1?Sí[24] , [25]
R1278XD3S1-2?Sí[26]
F1391LfsX1429D3S5?Sí[21]
Y1443XPoro D3?Sí[24]
F1490KD3S6No hay corriente, aunque se expreseSí[27]
R1546XD4S1?Sí[24]
A1593_Y1594delinsDD4S2?Sí[24]
R1661HD4S4?Sí[28]
R1664Q*D4S4?Sí[29]
E1756KPoro D4?Sí[30]
EmpalmeIntrón 11?Sí[24]
EmpalmeIntrón 26?Sí[24]
EmpalmeIntrón 28?Sí[25]
*
También diagnosticado como ataxia espinocerebelosa tipo 6

EA3: 1t42

La ataxia episódica tipo 3 (EA3) es similar a la EA1, pero a menudo también se presenta con tinnitus y vértigo . Los pacientes suelen presentar episodios de ataxia que duran menos de 30 minutos y ocurren una o dos veces al día. Durante los ataques, también tienen vértigo, náuseas, vómitos, tinnitus y diplopía . Estos ataques a veces están acompañados de dolores de cabeza y son precipitados por el estrés, la fatiga, el movimiento y el despertar después del sueño. Los ataques generalmente comienzan en la primera infancia y duran toda la vida de los pacientes. La administración de acetazolamida ha demostrado ser exitosa en algunos pacientes. [31] Como la EA3 es extremadamente rara, actualmente no se conoce ningún gen causal. El locus de este trastorno se ha mapeado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42). [32]

EA4

La ataxia episódica tipo 4 (EA4), también conocida como ataxia vestibulocerebelosa periódica, es una forma extremadamente rara de ataxia episódica que se diferencia de otras formas por su aparición entre la tercera y la sexta generación de vida, su seguimiento lento defectuoso y su nistagmo provocado por la mirada. Los pacientes también presentan vértigo y ataxia. Solo se conocen dos familias con EA4, ambas ubicadas en Carolina del Norte . Se desconoce el lugar de la EA4. [ cita requerida ]

EA5: CACNB4

Se conocen dos familias con ataxia episódica tipo 5 (EA5). [ cita requerida ]

Estos pacientes pueden presentar un fenotipo superpuesto de ataxia y convulsiones similar a la epilepsia mioclónica juvenil . De hecho, la epilepsia mioclónica juvenil y la EA5 son alélicas y producen proteínas con una disfunción similar. [ cita requerida ]

Los pacientes con EA5 pura presentan episodios recurrentes de ataxia con vértigo. Entre los ataques presentan nistagmo y disartria . Estos pacientes responden a la acetazolamida .

Tanto la epilepsia mioclónica juvenil como la EA5 son resultado de mutaciones en CACNB4 , un gen que codifica la subunidad β 4 del canal de calcio . Esta subunidad se ensambla con las subunidades α y produce canales que se inactivan lentamente después de abrirse. [ cita requerida ]

Los pacientes con EA5 tienen una mutación de cisteína a fenilalanina en la posición 104. [ cita requerida ]

Esto da como resultado canales con un 30% más de corriente que los de tipo salvaje.

Como esta subunidad se expresa en el cerebelo , se supone que dicho aumento de corriente produce hiperexcitabilidad neuronal.

Variación codificante y no codificante del gen CACNB4 de la subunidad beta4 del canal de calcio humano en pacientes con epilepsia generalizada idiopática y ataxia episódica.

EA6: SLC1A3

La ataxia episódica tipo 6 (EA6) es una forma rara de ataxia episódica, identificada inicialmente en un niño de 10 años que presentó por primera vez ataques de 30 minutos de disminución del tono muscular durante la infancia. Necesitó "terapia de equilibrio" cuando era un niño pequeño para ayudarlo a caminar y tiene una serie de ataques atáxicos, cada uno separado por meses o años. Estos ataques fueron precipitados por fiebre. Tiene atrofia cerebelosa y convulsiones subclínicas. Durante ataques posteriores, también presentó distorsiones del hemicampo izquierdo, ataxia, dificultad para hablar, seguidas de dolor de cabeza. Después de inscribirse en la escuela, desarrolló ataques de sacudidas rítmicas del brazo con confusión concomitante, que también duraron aproximadamente 30 minutos. También presentó, en varias ocasiones, migrañas. Este paciente es portador de una sustitución de prolina a arginina en el quinto segmento transmembrana del gen SLC1A3 . Este gen codifica la proteína transportadora de aminoácidos excitatorios 1 (EAAT1), que es responsable de la captación de glutamato . En ensayos de cultivo celular, esta mutación da como resultado una captación de glutamato drásticamente reducida de manera dominante negativa. Esto probablemente se deba a una menor síntesis o estabilidad de la proteína. Como esta proteína se expresa en gran medida en el tronco encefálico y el cerebelo , es probable que esta mutación dé como resultado excitotoxicidad y/o hiperexcitabilidad que conducen a ataxia y convulsiones. [33] Posteriormente, se identificaron mutaciones en EAAT1 (GLAST) en una familia con ataxia episódica. [34]

Diagnóstico

Tratamiento

Según el subtipo, muchos pacientes encuentran que la terapia con acetazolamida es útil para prevenir los ataques. En algunos casos, los ataques persistentes resultan en un acortamiento del tendón, para lo cual se requiere cirugía. [ cita requerida ]

Referencias

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  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre ataxia episódica tipo 1, ataxia episódica con mioquimia, ataxia cerebelosa hereditaria con neuromiotonía
  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la ataxia episódica tipo 2
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