Intracuerpo (proteína)

En biología molecular , un intracuerpo (de intracelular y anticuerpo ) es un anticuerpo que funciona dentro de la célula para unirse a una proteína intracelular . [1] Debido a la falta de un mecanismo confiable para llevar anticuerpos a una célula viva desde el entorno extracelular, esto generalmente requiere la expresión del anticuerpo dentro de la célula objetivo, lo que se puede lograr en animales transgénicos [2] o mediante terapia génica . Como resultado, los intracuerpos se definen como anticuerpos que han sido modificados para la localización intracelular, y el término ha llegado a usarse rápidamente incluso cuando los anticuerpos se producen en procariotas u otras células no objetivo. [3] Este término puede aplicarse a varios tipos de orientación de proteínas : el anticuerpo puede permanecer en el citoplasma , o puede tener una señal de localización nuclear , [4] o puede sufrir una translocación cotraduccional a través de la membrana hacia el lumen del retículo endoplasmático , siempre que se retenga en ese compartimento a través de una secuencia KDEL . [5]

Debido a que los anticuerpos naturales están optimizados para ser secretados de la célula, los intracuerpos citosólicos requieren alteraciones especiales, incluido el uso de anticuerpos de cadena sencilla ( scFv ), la modificación de los dominios VL de inmunoglobulina para hiperestabilidad, [6] la selección de anticuerpos resistentes al entorno citosólico más reductor, [7] o la expresión como una proteína de fusión con proteína de unión a maltosa u otras proteínas intracelulares estables. [8] Estas optimizaciones han mejorado la estabilidad y la estructura de los intracuerpos, lo que ha permitido la publicación de una variedad de aplicaciones prometedoras contra la hepatitis B , [9] la gripe aviar , [10] las enfermedades priónicas , [11] la inflamación , [12] la enfermedad de Parkinson , [13] y la enfermedad de Huntington . [14] Las optimizaciones necesarias para los intracuerpos citosólicos no son necesarias para los intracuerpos retenidos en el RE, que se pliegan en el compartimento en el que se producen naturalmente los anticuerpos. Desde la década de 1990, los intracuerpos del RE se han utilizado en varias áreas de investigación para derribar proteínas de membrana y proteínas secretadas. [15]


Referencias

  1. ^ Chen, SY; Bagley, J; Marasco, WA (1994). "Anticuerpos intracelulares como una nueva clase de moléculas terapéuticas para la terapia génica". Terapia génica humana . 5 (5): 595–601. doi :10.1089/hum.1994.5.5-595. PMID  7914435.
  2. ^ Marschall, AL; Single, FN; Schlarmann, K; Bosio, A; Strebe, N; van den Heuvel, J; Frenzel, A; Dübel, S (2014). "Derribo funcional de VCAM1 en ratones mediado por intracuerpos retenidos en el retículo endoplasmático". mAbs . 6 (6): 1394–401. doi : 10.4161/mabs.34377 . PMC 4622715 . PMID  25484057. 
  3. ^ Cohen, PA; Mani, JC; Lane, DP (1998). "Caracterización de un nuevo intracuerpo dirigido contra la región N-terminal del p53 humano". Oncogene . 17 (19): 2445–56. doi :10.1038/sj.onc.1202190. PMID  9824155.
  4. ^ Mhashilkar, AM; Bagley, J; Chen, SY; Szilvay, AM; Helland, DG; Marasco, WA (1995). "Inhibición de la transactivación de LTR mediada por Tat del VIH-1 y la infección por VIH-1 por intracuerpos de cadena única anti-Tat". The EMBO Journal . 14 (7): 1542–51. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb07140.x. PMC 398241 . PMID  7537216. 
  5. ^ Yurong Yang Wheeler; Timothy E. Kute; Mark C. Willingham; Si-Yi Chen; David C. Sane (2003). "Estrategias basadas en intracuerpos para la inhibición del receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular: efectos sobre la apoptosis, el crecimiento celular y la angiogénesis". The FASEB Journal . 17 (12): 1733–5. doi : 10.1096/fj.02-0942fje . PMID  12958192.
  6. ^ Cohen, PA; Mani, JC; Lane, DP (1998). "Caracterización de un nuevo intracuerpo dirigido contra la región N-terminal del p53 humano". Oncogene . 17 (19): 2445–56. doi :10.1038/sj.onc.1202190. PMID  9824155.
  7. ^ Auf Der Maur, A; Escher, D; Barberis, A (2001). "Selección independiente de antígeno de anticuerpos intracelulares estables de cadena única". FEBS Letters . 508 (3): 407–12. doi :10.1016/S0014-5793(01)03101-5. PMID  11728462.
  8. ^ Shaki-Loewenstein, S; Zfania, R; Hyland, S; Wels, WS; Benhar, I (2005). "Una estrategia universal para anticuerpos intracelulares estables". Revista de métodos inmunológicos . 303 (1–2): 19–39. doi :10.1016/j.jim.2005.05.004. PMID  16045924.
  9. ^ Serruys, B; Van Houtte, F; Verbrugghe, P; Leroux-Roels, G; Vanlandschoot, P (2009). "Los intracuerpos de dominio único derivados de llamas inhiben la secreción de viriones de hepatitis B en ratones". Hepatología . 49 (1): 39–49. doi :10.1002/hep.22609. PMID  19085971.
  10. ^ Mukhtar, MM; Li, S; Li, W; Wan, T; Mu, Y; Wei, W; Kang, L; Rasool, ST; et al. (2009). "Los anticuerpos intracelulares de cadena sencilla inhiben la replicación del virus de la gripe al interrumpir la interacción de las proteínas implicadas en la replicación y transcripción viral". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 41 (3): 554–60. doi :10.1016/j.biocel.2008.07.001. PMID  18687409.
  11. ^ Filesi, I; Cardinale, A; Mattei, S; Biocca, S (2007). "La redireccionación selectiva de la proteína priónica a los proteosomas y la alteración de su secreción vesicular previenen la formación de PrP(Sc)". Journal of Neurochemistry . 101 (6): 1516–26. doi :10.1111/j.1471-4159.2006.04439.x. PMID  17542810.
  12. ^ Strebe, N; Guse, A; Schüngel, M; Schirrmann, T; Hafner, M; Jostock, T; Hust, M; Müller, W; Dübel, S (2009). "Derribo funcional de VCAM-1 a nivel postraduccional con anticuerpos retenidos en el ER". Journal of Immunological Methods . 341 (1–2): 30–40. doi :10.1016/j.jim.2008.10.012. PMID  19038261.
  13. ^ Zhou, C; Przedborski, S (2009). "Intracuerpo y enfermedad de Parkinson". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1792 (7): 634–42. doi :10.1016/j.bbadis.2008.09.001. PMC 2745095 . PMID  18834937. 
  14. ^ Cardinale, A; Biocca, S (2008). "El potencial de los anticuerpos intracelulares para la orientación terapéutica de las enfermedades por mal plegamiento de proteínas". Tendencias en medicina molecular . 14 (9): 373–80. doi :10.1016/j.molmed.2008.07.004. PMID  18693139.
  15. ^ Marschall, Alabama; Dubel, S; Böldicke, T (2015). "Eliminación específica in vivo de la función de las proteínas por intracuerpos". mAb . 7 (6): 1010–35. doi : 10.1080/19420862.2015.1076601 . PMC 4966517 . PMID  26252565. 
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