Inhibición del suicidio

Tipo de inhibición enzimática mediante la formación de un complejo irreversible con el sustrato.

En bioquímica , la inhibición suicida , también conocida como inactivación suicida o inhibición basada en mecanismos , es una forma irreversible de inhibición enzimática que ocurre cuando una enzima se une a un análogo de sustrato y forma un complejo irreversible con él a través de un enlace covalente durante la reacción de catálisis normal. El inhibidor se une al sitio activo donde es modificado por la enzima para producir un grupo reactivo que reacciona de manera irreversible para formar un complejo inhibidor-enzima estable. Esto generalmente utiliza un grupo prostético o una coenzima , formando compuestos carbonílicos electrofílicos alfa y beta insaturados e iminas .

Ejemplos

Algunos ejemplos clínicos de inhibidores del suicidio incluyen:

Disulfiram , que inhibe la enzima acetaldehído deshidrogenasa .
Aspirina , que inhibe las enzimas ciclooxigenasa 1 y 2.
Ácido clavulánico , que inhibe la β-lactamasa : el ácido clavulánico se une covalentemente a un residuo de serina en el sitio activo de la β-lactamasa, reestructurando la molécula de ácido clavulánico, creando una especie mucho más reactiva que ataca a otro aminoácido en el sitio activo, inactivándolo permanentemente, e inactivando así la enzima β-lactamasa.
Penicilina , que inhibe la DD -transpeptidasa en la construcción de las paredes celulares bacterianas .
Sulbactam , que impide que las cepas de bacterias resistentes a la penicilina metabolicen la penicilina.
AZT (zidovudina) y otros análogos de nucleósidos de terminación de cadena utilizados para inhibir la transcriptasa inversa del VIH-1 en el tratamiento del VIH/SIDA .
La eflornitina , uno de los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad del sueño , es un inhibidor suicida de la ornitina descarboxilasa .
Los agentes nerviosos y pesticidas relacionados, como el paratión, son inhibidores suicidas organofosforados de la acetilcolinesterasa con tiempos de envejecimiento que dependen de la labilidad de los grupos salientes presentes en la fracción organofosforada de la molécula. ^[1]
El 5-fluorouracilo actúa como un inhibidor suicida de la timidilato sintasa durante la síntesis de timina a partir de uridina. Esta reacción es crucial para la proliferación de células, en particular de aquellas que proliferan rápidamente (como los tumores cancerosos de rápido crecimiento). Al inhibir este paso, las células mueren sin timina porque no tienen timina para crear más ADN. Esto se utiliza a menudo en combinación con metotrexato , un potente inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa .
O ⁶ -Bencilguanina , un fármaco que agota la O6-alquilguanina-ADN alquiltransferasa en virtud de su similitud con la lesión objetivo de la proteína reparadora del ADN.
El exemestano , un fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer de mama, es un inhibidor de la enzima aromatasa .
Selegilina , ^[2] aunque en la referencia adjunta el compuesto se denomina "inactivador suicida" (no inhibidor).
La vigabatrina , un anticonvulsivo , es un inhibidor suicida del GABA-T .

Diseño racional de fármacos

Los inhibidores del suicidio se utilizan en lo que se denomina " diseño racional de fármacos ", en el que el objetivo es crear un sustrato nuevo, basándose en mecanismos y sustratos ya conocidos. El objetivo principal de este enfoque es crear sustratos que no reaccionen hasta que se encuentren dentro del sitio activo de esa enzima y que, al mismo tiempo, sean muy específicos. Los fármacos basados en este enfoque tienen la ventaja de que producen muy pocos efectos secundarios. ^[3]

Véase también

Atrapamiento metabólico

Referencias

^ Aurbek N, Thiermann H, Szinicz L, Eyer P, Worek F (julio de 2006). "Análisis de la inhibición, reactivación y cinética del envejecimiento de compuestos organofosforados altamente tóxicos con acetilcolinesterasa humana y porcina". Toxicología . 224 (1–2): 91–9. doi :10.1016/j.tox.2006.04.030. PMID 16720069.
^ Fowler JS (julio de 1977). "2-Metil-3-butin-2-ol como precursor del acetileno en la reacción de Mannich. Una nueva síntesis de inactivadores suicidas de la monoaminooxidasa". The Journal of Organic Chemistry . 42 (15): 2637–7. doi :10.1021/jo00435a026. PMID 874623.
^ Johnson DS, Weerapana E, Cravatt BF (junio de 2010). "Estrategias para descubrir y reducir el riesgo de inhibidores enzimáticos covalentes e irreversibles". Future Medicinal Chemistry . 2 (6): 949–64. doi :10.4155/fmc.10.21. PMC 2904065 . PMID 20640225.

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[1] Aurbek N, Thiermann H, Szinicz L, Eyer P, Worek F (julio de 2006). "Análisis de la inhibición, reactivación y cinética del envejecimiento de compuestos organofosforados altamente tóxicos con acetilcolinesterasa humana y porcina". Toxicología . 224 (1–2): 91–9. doi :10.1016/j.tox.2006.04.030. PMID 16720069.

[2] Fowler JS (julio de 1977). "2-Metil-3-butin-2-ol como precursor del acetileno en la reacción de Mannich. Una nueva síntesis de inactivadores suicidas de la monoaminooxidasa". The Journal of Organic Chemistry . 42 (15): 2637–7. doi :10.1021/jo00435a026. PMID 874623.

[3] Johnson DS, Weerapana E, Cravatt BF (junio de 2010). "Estrategias para descubrir y reducir el riesgo de inhibidores enzimáticos covalentes e irreversibles". Future Medicinal Chemistry . 2 (6): 949–64. doi :10.4155/fmc.10.21. PMC 2904065 . PMID 20640225.