Discinesia inducida por levodopa

La discinesia inducida por levodopa ( DIL ) es una forma de discinesia asociada con la levodopa (l-DOPA), utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson . A menudo implica movimientos hipercinéticos, como corea , distonía y atetosis . ^[1]

En el contexto de la enfermedad de Parkinson (EP), la discinesia es a menudo el resultado de la terapia a largo plazo con dopamina . Estas fluctuaciones motoras ocurren en hasta el 80% de los pacientes con EP después de 5 a 10 años de tratamiento con l-DOPA, ^[2] y el porcentaje de pacientes afectados aumenta con el tiempo. ^[3] Según la relación con la dosificación de levodopa, la discinesia ocurre más comúnmente en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de l-DOPA y, por lo tanto, se denomina discinesia de dosis máxima (PDD). A medida que los pacientes avanzan, pueden presentar síntomas de discinesia difásica (DD), que ocurre cuando la concentración del fármaco aumenta o disminuye. Si la discinesia se vuelve demasiado grave o afecta la calidad de vida del paciente, podría ser necesaria una reducción de l-Dopa, sin embargo, esto puede ir acompañado de un empeoramiento del rendimiento motor. Por lo tanto, una vez establecida, la LID es difícil de tratar. ^[4] Entre los tratamientos farmacológicos, el antagonista del N -metil- D -aspartato (NMDA), (un receptor de glutamato ), amantadina , ha demostrado ser clínicamente eficaz en un pequeño número de ensayos controlados aleatorios controlados con placebo, mientras que muchos otros sólo han demostrado ser prometedores en modelos animales. ^{[5] [6]} Los intentos de moderar la discinesia mediante el uso de otros tratamientos como la bromocriptina (Parlodel), un agonista de la dopamina , parecen ser ineficaces. ^[7] Para evitar la discinesia, los pacientes con la forma de aparición temprana de la enfermedad o enfermedad de Parkinson de aparición temprana (YOPD) a menudo dudan en comenzar la terapia con l-DOPA hasta que sea absolutamente necesario por temor a sufrir discinesia grave más adelante. ^{[ cita requerida ]} Las alternativas incluyen el uso de agonistas de DA (es decir, ropinirol o pramipexol) en lugar del tratamiento temprano con l-DOPA que retrasa el uso de l-DOPA. Además, una revisión ^[8] muestra que los profármacos de l-DOPA altamente solubles pueden ser eficaces para evitar las oscilaciones de concentración sanguínea in vivo que potencialmente conducen a fluctuaciones motoras y discinesia.

Durante mucho tiempo se ha pensado que la discinesia inducida por levodopa surge a través de alteraciones patológicas en la transducción de señales presinápticas y postsinápticas en la vía nigroestriatal ( estriado dorsal ). ^[9] Se cree que la etapa de la enfermedad, la dosis de l-DOPA, la frecuencia del tratamiento con l-DOPA y la juventud del paciente al inicio de los síntomas contribuyen a la gravedad de los movimientos involuntarios asociados con la LID. ^[4]

En experimentos que emplean registros electrofisiológicos en tiempo real en animales despiertos y activos, se ha demostrado que las discinesias idiopáticas están fuertemente asociadas con oscilaciones gamma corticales acompañadas de una sobreexpresión de Δc-fos, supuestamente debido a una desregulación de la señalización de la dopamina en el circuito cortico-ganglionar basal. Esto se concluyó en parte a partir de una tinción reducida de la tirosina hidroxilasa (TH) en la corteza y del hecho de que un antagonista del receptor de dopamina 1 , administrado exclusivamente a la corteza, alivió la discinesia en su momento pico. ^[10]

La sobreexpresión de ΔFosB en el cuerpo estriado dorsal (vía dopaminérgica nigroestriatal) a través de vectores virales genera discinesia inducida por levodopa en modelos animales de enfermedad de Parkinson . ^{[11] [12]} El ΔFosB estriatal dorsal se sobreexpresa en roedores y primates con discinesias; ^[12] además, estudios post mortem de individuos con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con levodopa también han observado una sobreexpresión similar de ΔFosB estriatal dorsal. ^[12]

Se ha demostrado que el levetiracetam , un fármaco antiepiléptico que ha demostrado reducir la gravedad de las discinesias inducidas por levodopa, disminuye de forma dependiente de la dosis la inducción de la expresión de ΔFosB en el estriado dorsal en ratas cuando se administra conjuntamente con levodopa. Aunque se desconoce el mecanismo de transducción de señales implicado en este efecto. ^[12]

También se ha demostrado que la nicotina (administrada mediante parches adhesivos dérmicos) mejora la discinesia inducida por levodopa y otros síntomas de la EP. ^{[13] [14]}

Los pacientes con discinesia prominente resultante de altas dosis de medicamentos antiparkinsonianos pueden beneficiarse de la estimulación cerebral profunda (ECP), que puede beneficiar al paciente de dos maneras: 1) La ECP teóricamente permite una reducción en la dosis de l-DOPA del 50-60% (abordando la causa subyacente); 2) Se ha demostrado que el tratamiento con ECP en sí mismo (en el núcleo subtalámico o globo pálido ) reduce la discinesia. ^[15]

En 2017, la FDA aprobó el primer tratamiento para la discinesia inducida por levodopa en pacientes con Parkinson: Gocovri, amantadina fabricada por Adamas Pharmaceuticals. ^[16] Mavoglurant y ketamina también se estudian actualmente para el tratamiento de esta enfermedad. ^[17]

El mesdopetam se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa. ^{[18] [19] [20]}