Inducción de LTP

La inducción de la potenciación a largo plazo dependiente del receptor NMDA (PLP) en las sinapsis químicas del cerebro se produce a través de un mecanismo bastante sencillo. ^{[1] [2]} Es muy posible que un aumento sustancial y rápido de la concentración de iones de calcio dentro de la célula postsináptica (o más específicamente, dentro de la espina dendrítica ) sea todo lo que se requiere para inducir la LTP. Pero el mecanismo de suministro de calcio a la célula postsináptica para inducir la LTP es más complicado.

El receptor AMPA (AMPAR) es el motor que impulsa los potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP). Si bien algunas formas del AMPAR pueden conducir calcio, la mayoría de los AMPAR que se encuentran en el neocórtex no lo hacen. El AMPAR, al unirse a dos moléculas de glutamato , sufre un cambio conformacional que se asemeja a la apertura de una concha de almeja. Este cambio conformacional abre un canal iónico dentro de la estructura de la proteína AMPAR que permite que los iones de sodio fluyan hacia la célula y los iones de potasio hacia afuera (es decir, es un canal conductor de cationes mixto). Las permeabilidades de Na ⁺ y K ⁺ del canal AMPAR son aproximadamente iguales, por lo que cuando este canal está abierto, el cambio resultante en el potencial de membrana tiende a cero (un poco más de la mitad entre los potenciales de equilibrio E _K y E _Na ). Este punto de equilibrio se alcanza alrededor de 0 mV (es decir, el potencial de inversión de la corriente EPSP es aproximadamente 0 mV). Sin embargo, el potencial de membrana postsináptica no cambiará en más de unos pocos milivoltios con respecto al potencial de reposo con una única liberación presináptica de glutamato, porque no se abren muchos canales AMPAR. La vida útil del glutamato en la hendidura sináptica es demasiado corta para permitir más que una breve apertura del canal AMPAR, lo que provoca solo una pequeña despolarización . El canal AMPAR abierto a menudo se considera no permeable al calcio, pero esto es solo una aproximación, ya que los AMPAR con ciertas composiciones de subunidades permitirán el paso del calcio, aunque en diferentes niveles y frecuencias que los NMDAR.

Históricamente, el método experimental más utilizado para inducir la LTP ha sido la aplicación de una estimulación tetánica al axón presináptico de una sinapsis o grupo de sinapsis. La frecuencia de esta estimulación tetánica es típicamente de 100 Hz y la duración típicamente de 1 s. Un único EPSP mediado por AMPAR tiene un tiempo de ascenso hasta el pico de aproximadamente 2-5 ms y una duración de aproximadamente 30 ms. Si se estimula una sinapsis a 100 Hz, la neurona presináptica intentará liberar glutamato una vez cada 10 ms. Un EPSP que se produce sólo 10 ms después de un EPSP anterior llegará en un momento en que ese EPSP anterior esté en su amplitud máxima. Por lo tanto, durante un tren de estímulos de 100 Hz, cada EPSP se sumará a la despolarización de la membrana causada por los EPSP anteriores. Esta suma sináptica impulsa el potencial de membrana hacia valores que no podrían alcanzarse con estímulos sinápticos individuales. A medida que los EPSP se vayan sumando, superarán el umbral de pico.

El receptor NMDA (NMDAR) no aporta corriente significativa al EPSP en condiciones de potencial de membrana en reposo o casi en reposo. Tras la liberación presináptica del glutamato que se une al AMPAR y lo abre, el NMDAR también se une a este glutamato y lo abre. Sin embargo, la corriente no fluye a través del canal iónico NMDAR porque es bloqueado instantáneamente por un ion magnesio (Mg ²⁺ ) que se une a un sitio "dentro" del poro abierto del canal NMDAR. El magnesio tiene acceso a este sitio de unión solo cuando el canal NMDAR se abre mediante la unión del glutamato, lo que se denomina bloqueo del canal abierto .

Lo que hace que este bloqueo del magnesio del canal NMDAR sea particularmente significativo en términos de inducción de LTP es que el bloqueo depende del voltaje de la membrana. La base de esta dependencia del voltaje es relativamente sencilla. El canal NMDAR es una proteína transmembrana ; es decir, se extiende a través de la membrana celular. Como tal, también se extiende al campo eléctrico generado por el potencial de membrana. El sitio de unión del magnesio dentro del canal NMDAR está ubicado físicamente dentro de este campo eléctrico. Los iones de magnesio que llevan una carga positiva doble pueden ser afectados por el campo. Cuando la célula está hiperpolarizada, el magnesio se estabiliza dentro del canal (es decir, las dos cargas positivas en el ion magnesio son atraídas hacia el polo negativo del campo eléctrico, que apunta hacia el interior de la célula). A medida que una célula se despolariza, el efecto del campo sobre el ion magnesio se debilita y el tiempo de permanencia de los iones de magnesio dentro del canal disminuye. Por lo tanto, la cinética de la reacción de unión entre el magnesio y el canal NMDAR es tal que el magnesio se desliga periódicamente y abandona el canal, solo para ser reemplazado por otro ion magnesio. Durante el (muy breve) tiempo en que el magnesio está ausente del canal abierto, otros iones (como el sodio y el calcio) pueden fluir a través del canal. Sin embargo, cuando la célula está más hiperpolarizada, el estado ligado del magnesio se estabiliza y abandona el canal con menor frecuencia y durante un período de tiempo más corto (en promedio). Cuando la célula está menos hiperpolarizada, el magnesio abandona el canal con mayor frecuencia y permanece fuera del canal durante más tiempo (en promedio). Por lo tanto, el bloqueo del canal NMDAR abierto por parte del magnesio depende del voltaje de la membrana.

Aunque el canal NMDAR en sí mismo muestra poca o ninguna dependencia del voltaje (su curva I/V de canal abierto es más o menos lineal), la dependencia del voltaje del bloqueo de magnesio efectivamente, aunque indirectamente, confiere dependencia del voltaje a este canal. Por lo tanto, en efecto, el canal NMDAR es un canal controlado por ligando y por voltaje al mismo tiempo. ^[3] Este hecho es crítico para la función del NMDAR como detector de coincidencia hebbiana . Más estrictamente hablando, la corriente catiónica entrante (sodio o calcio) a través del NMDAR abierto desbloqueado disminuye con la despolarización (debido a la disminución de la "fuerza impulsora" electroquímica), pero el desbloqueo dependiente del voltaje parece compensar esta disminución de la fuerza impulsora, por lo que el influjo de calcio en la médula espinal causado por un par de picos pre y postsinápticos cronometrados apropiadamente excede significativamente la suma de los influjos debidos a los picos individuales solos. Esta entrada de calcio adicional, o "no lineal", desencadena el cambio de fuerza.