Eftilagimod alfa

Eftilagimod alfa ( DCI ; ^[1] código de desarrollo IMP321 o efti ) es un fármaco de gran tamaño contra el cáncer que está siendo desarrollado por la empresa de biotecnología en fase clínica Immutep . Efti es una versión soluble de la molécula de punto de control inmunitario LAG-3 . Es un activador de APC que se utiliza para aumentar la respuesta inmunitaria a los tumores y se administra mediante inyección subcutánea . Efti tiene tres entornos clínicos previstos:

• como adyuvante de las vacunas contra el cáncer (en una dosis baja y efectiva de ~250 μg)
• como 'quimioinmunoterapia' de primera línea , es decir, combinada con quimioterapia estándar (por ejemplo, paclitaxel )
• en inmunoterapia combinada con tratamientos PD-1 (por ejemplo, pembrolizumab )

El eftilagimod alfa se encuentra en la fase II de ensayos clínicos. En la actualidad, las principales indicaciones del fármaco son el cáncer de mama metastásico , el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC).

Eftilagimod alfa ("efti" para abreviar) es una proteína de fusión soluble LAG-3 que activa las células presentadoras de antígenos . Es una proteína de 160 kDa que consiste en los cuatro dominios extracelulares de LAG-3 fusionados a la región Fc de una IgG1 (LAG-3Ig). Efti se une preferentemente a un subconjunto de moléculas MHC de clase II que están enriquecidas en balsas lipídicas y/o compuestas de complejos estables péptido-MHC II (pMHCII). En las células T, LAG-3 anclada a la membrana es un receptor inhibidor que regula negativamente la señalización del receptor de células T (TCR). Efti, como proteína soluble LAG-3, es un agonista de MHC de clase II y, por lo tanto, un activador de células dendríticas, que provoca un aumento de la presentación de antígenos a las células T citotóxicas (CD8+) . En ausencia de presentación de antígenos a través de moléculas MHC de clase II, efti reactiva las células T de memoria latentes con experiencia en antígenos , lo que les permite reconocer sus objetivos antigénicos en el sitio del tumor. ^{[ cita requerida ]}

El LAG-3 soluble se estableció por primera vez como un activador de células dendríticas a fines de la década de 1990. Frédéric Triebel , quien descubrió el LAG-3 en 1990, ^[2] trabajó durante la década de 1990 en su laboratorio en el Institut Gustave Roussy , en colaboración con INSERM y Merck Serono , para dilucidar el papel del LAG-3 en el sistema inmunológico adaptativo. Triebel et al. habían producido con éxito una proteína de fusión LAG-3Ig soluble en 1995 y posteriormente descubrieron sus propiedades anticancerígenas in vivo en diferentes modelos de tumores de ratón en 1990. Poco después, en 2001, Triebel formó una empresa de biotecnología llamada Immutep SA para desarrollar el potencial terapéutico del LAG-3. Immutep fue adquirida por Prima BioMed en 2014 y, como resultado, Eftilagimod alfa se convirtió en el compuesto principal de Prima BioMed. En 2017, Prima BioMed cambió su nombre a Immutep para reflejar su enfoque de desarrollo en terapias LAG-3. ^{[ cita requerida ]}

A febrero de 2020, se encuentran en curso tres estudios clínicos:

En el estudio AIPAC, se administra efti en combinación con paclitaxel a mujeres con cáncer de mama metastásico HER2− ^cuya enfermedad progresó después de la terapia endocrina. Este ensayo de fase IIb es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que tiene como objetivo inscribir a 241 pacientes. Tuvo una fase de preinclusión abierta con 15 pacientes en tratamiento y los resultados se publicaron en la reunión anual de la ASCO de 2018. El estudio está en curso y se espera que muestre resultados en la primera mitad de 2020. ^{[ cita requerida ]}

El estudio de fase I INSIGHT está investigando la viabilidad y seguridad de diferentes vías de administración de fármacos (por ejemplo, intratumoral, intraperitoneal y subcutánea).

En el estudio de fase II TACTI-002, efti se administra en combinación con pembrolizumab en tres indicaciones de cáncer distintas e independientes (siguiendo un diseño de ensayo en canasta):

1. CPNM metastásico de primera línea
2. CPNM metastásico de segunda línea en pacientes refractarios a terapias PD-L1 o PD-1 como pembrolizumab, nivolumab, avelumab)
3. HNSCC de segunda línea

En cada una de las tres indicaciones, se trata una primera cohorte de pacientes y solo si se alcanza un número predeterminado de respuestas tumorales se puede incluir una segunda cohorte de pacientes. Esto sigue el diseño de dos etapas de Simons. En la reunión de SITC de 2019, Immutep publicó los resultados provisionales de su ensayo de primera línea en el CPNM metastásico antes de anunciar que la etapa 2 del ensayo había comenzado oficialmente. A principios de 2020, Immutep también anunció en un comunicado de prensa la continuación de su ensayo de etapa 2 en el CPNM de cabeza y cuello.

El estudio de fase I TACTI-mel investigó la seguridad y las posibles sinergias de efti en combinación con el anticuerpo de muerte celular programada (PD-1) pembrolizumab en el melanoma irresecable o metastásico. El ensayo se indica como finalizado en clinicaltrials.gov; los resultados finales se publicaron en el Congreso Mundial de Inmunoterapia de 2019 en Basilea, Suiza. No se informaron problemas de seguridad importantes y se informaron resultados preliminares de seguridad.

En abril de 2009, Immutep anunció su participación en un estudio de fase I sobre cáncer de páncreas realizado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri . Este estudio de 18 pacientes ^[3] evaluó la seguridad de la combinación de efti con gemcitabina , un fármaco de quimioterapia, en dosis de hasta 2 mg. Se determinó que la combinación era segura, sin embargo, no se observaron diferencias significativas al comparar los niveles de monocitos, células dendríticas y células T antes y después del tratamiento, probablemente debido a una dosificación subóptima. Los resultados del estudio se informaron en línea en Investigational New Drugs en agosto de 2012.

Un estudio abierto de fase IIa con 30 pacientes en cáncer de mama metastásico HER2-negativo ^[4] ha sugerido que el efti funciona como un quimioinmunoterapéutico en el cáncer de mama, mediante el cual la quimioterapia crea restos tumorales (antígeno tumoral circulante), y el efti aumenta la activación de las células presentadoras de antígenos (APC) a medida que absorben esos restos. Este ensayo surgió en parte de los hallazgos de un artículo en línea de junio de 2005 en Cancer Letters por dos investigadores del Centro René Huguenin en Saint-Cloud cerca de París que habían colaborado con Frédéric Triebel. Este artículo demostró que el nivel de LAG-3 soluble en suero se correlacionaba con una mejor supervivencia en pacientes con cáncer de mama cuyos tumores eran positivos para el receptor de estrógeno o progesterona. En el estudio, a las pacientes que recibían paclitaxel semanal en dosis bajas (quimioterapia) se les administraron dosis subcutáneas ascendentes de efti en los días 2 y 16 de un ciclo de 28 días de paclitaxel durante seis ciclos. La dosis máxima de efti fue de 6,25 mg. Se administró paclitaxel los días 1, 8 y 15, lo que significa que a los pacientes se les administró efti el día después de que el paclitaxel hubiera matado algunas células tumorales, lo que provocó que los restos tumorales antigénicos fueran procesados ​​por las células dendríticas para la presentación de antígenos a las células T CD8+. Este estudio tuvo dos resultados notables:

• Tasa de respuesta . En el punto final de seis meses, el 90% de los pacientes habían experimentado un beneficio clínico. La tasa de respuesta general fue del 50% según los criterios RECIST, que se comparó favorablemente con la tasa de respuesta del 25% observada en pacientes con monoterapia con paclitaxel en el estudio ECOG2100. Los investigadores principales del ensayo de combinación de quimioinmunoterapia también notaron diferencias relevantes en los grupos de pacientes de los dos estudios: los pacientes del ECOG2100 eran en promedio más jóvenes que en el estudio de quimioinmunoterapia, y un porcentaje significativamente menor tenía enfermedad en tres o más sitios al ingresar al ensayo.
• Aumento del número de células relevantes . Se observó un aumento sostenido del número de monocitos , células NK y células T CD8+ activadas en las muestras de sangre de los pacientes en comparación con los datos iniciales, y el aumento a los seis meses tuvo significación estadística en cada caso. Además, aumentó el porcentaje de PBMC representados por células dendríticas y células T de memoria efectoras terminalmente diferenciadas, nuevamente con significación estadística.

Los resultados de este estudio se publicaron en enero de 2010 y, tras una presentación oral en la reunión anual de la ASCO en junio de 2010, se publicaron en julio de 2010 en el Journal of Translational Medicine . El estudio sirvió de base para una nueva solicitud de patente para Eftilagimod alfa.

El primer estudio de fase I de efti en pacientes con cáncer realizado por Immutep fue un estudio abierto en 21 pacientes con carcinoma de células renales metastásico, en el que el fármaco se utilizó como monoterapia. ^[5] Se sabía que estos pacientes estaban inmunodeprimidos . El estudio, que comenzó a finales de 2005, vio a los pacientes a los que se les administraban dosis ascendentes de efti (hasta 30 mg por inyección subcutánea) quincenalmente durante seis inyecciones. El fármaco pareció funcionar en las dos dosis más altas de 6 mg y 30 mg, y los resultados primarios entre los ocho pacientes que recibieron estas dosis fueron los siguientes:

• Células T activadas . Los ocho pacientes experimentaron una activación sostenida de las células T CD8+ (medida por el porcentaje de células T CD8+ que expresaban CD69 , CD38 , HLA-DR ) que fue estadísticamente significativa en comparación con las dosis más bajas (p=0,016). Hubo un mayor porcentaje de células T CD8+ de memoria efectora (CD45RO ^hi , CD45RA- y CD62L-), nuevamente, estadísticamente significativa en comparación con las dosis más bajas (p=0,008). Y hubo un aumento en la expresión de las moléculas coestimuladoras CD27 y CD28 (CD27+CD28+, p=0,016; y CD27-CD28+, p=0,014).
• Enfermedad estable . 7 de los 8 pacientes que recibieron una dosis de 6 mg presentaron una enfermedad estable a los 3 meses, en comparación con sólo 3 de 11 que recibieron dosis más bajas. Estos resultados tuvieron significación estadística (p=0,015).

Los resultados se publicaron en Clinical Cancer Research en septiembre de 2009.

Immutep llevó a cabo dos estudios de fase I diseñados para evaluar la seguridad y el perfil de respuesta inmune de efti en humanos:

• Un artículo de marzo de 2007 publicado en el Journal of Immune Based Therapies and Vaccines mostró que efti podría aumentar la potenciación de la respuesta de las células T en sujetos sanos a los que se les administró el antígeno de superficie de la hepatitis B HBsAg . Este estudio aleatorizado y controlado, realizado en París en 2005 ^[6] vio a 40 sujetos sanos inmunizados con 10 μg de HBsAg, y luego se les administró solución salina (8 sujetos) o dosis ascendentes de efti hasta 100 μg (32 sujetos). Otros 8 sujetos recibieron una vacuna convencional contra la hepatitis B, el producto Engerix-B de GlaxoSmithKline . Los sujetos a los que se les administró efti tenían niveles más altos de anticuerpos HBsAg en la sangre, así como niveles más altos de células T específicas del antígeno.
• Un artículo publicado en línea en abril de 2007 en Vaccine mostró una potenciación similar de la respuesta de las células T, esta vez con 60 sujetos sanos a los que se les administró la vacuna antigripal Agrippal de Novartis. ^[7] Este estudio, iniciado en 2005 y completado a mediados de 2006, comparó la vacuna antigripal con la vacuna más efti en dosis de hasta 100 μg. En los sujetos que recibieron efti hubo niveles más altos de células T CD4+ de tipo Th1 en PBMC.

Entre los años 2000 y 2008 se produjeron numerosas demostraciones de la eficacia de efti in vitro e in vivo :

• Un artículo de junio de 2000 en el Journal of Immunology mostró que efti (LAG-3Ig) podría funcionar como adyuvante de vacuna al inmunizar ratones con antígeno de superficie de hepatitis B y ovoalbúmina soluble .
• Un artículo de abril de 2002 en el Journal of Immunology mostró el mecanismo de acción de efti en la inducción de la maduración y activación de células dendríticas derivadas de monocitos humanos, mediante el cual efti se une a las moléculas de MHC de clase II expresadas en las balsas lipídicas de la membrana plasmática en células dendríticas inmaduras e induce cambios morfológicos como la formación de proyecciones dendríticas, una regulación positiva de moléculas coestimuladoras y la producción de IL-12 y TNF-α .
• Un artículo de febrero de 2003 en Vaccine mostró que, en células dendríticas derivadas de monocitos humanos inmaduros, efti podría inducir la producción de quimiocinas que dirigirían la migración de células dendríticas maduras a los ganglios linfáticos. En particular, las células dendríticas maduras con LAG-3 fueron reguladas positivamente para CCR7 . Más tarde, los mismos autores demostraron que la LAG-3 soluble podía reducir la diferenciación de macrófagos y células dendríticas de monocitos, lo que sugiere que el efecto positivo de la LAG-3 como activador de células dendríticas se aplicaba a células dendríticas preexistentes.
• Un artículo de marzo de 2003 en Cancer Research , escrito por científicos de la Universidad de Turín y que incluía a Triebel como coautor, mostró que, en ratones, efti podía potenciar una vacuna de ADN dirigida a HER2 en un modelo de cáncer de mama espontáneo.
• Un artículo publicado en línea en marzo de 2006 en Vaccine mostró, en modelos animales, que el efti podía inmunopotenciar las vacunas terapéuticas al inducir la maduración de las células dendríticas.
• Un artículo de abril de 2006 en Cancer Research mostró que, in vitro , el efti podía inducir una respuesta de células T CD8+ específica de antígeno en PBMC humanas, evidenciada por la regulación positiva de las células T que mostraban actividad citotóxica y producían citocinas Tc1. Los investigadores de este trabajo utilizaron el antígeno de la proteína de matriz de la gripe y los antígenos tumorales Melan-A /MART-1 y survivina para verificar esta respuesta de células T CD8+. Encontraron que un efecto adyuvante relacionado con LAG-3 dependía de la activación directa de las células presentadoras de antígeno. Para este artículo, Triebel colaboró ​​con científicos del Instituto Nazionale dei Tumori en Milán, Italia .
• Un artículo de septiembre de 2007 en el Journal of Immunology demostró que el efti podía inducir la activación de una amplia gama de células T efectoras humanas, lo que resultaba en la producción de IFN-γ y TNF-α, entre otras citocinas. Los investigadores descubrieron que el efti inducía a una respuesta completa de Tc1 a las células T efectoras y de memoria efectora, pero no a las células T vírgenes o de memoria central . En su trabajo in vitro con muestras de sangre humana, los investigadores descubrieron que el efti se unía a todas las células dendríticas circulantes y a una fracción de monocitos MHC de clase II+. Significativamente, el 92% de las muestras respondieron a niveles clínicamente significativos a una primera exposición corta de efti. Los investigadores contrastaron la potencia del efti con los agonistas de TLR1-9 que, si bien inducen IL-10, son incapaces de inducir una respuesta de IFN-γ de Tc1.
• Un artículo de marzo de 2008 en el Journal of Immunology , nuevamente en colaboración con el Instituto Nazionale dei Tumori, mostró in vitro que efti podría inducir la maduración de células dendríticas derivadas de monocitos para producir quimiocinas y TNF-α, y que, cuando se administra con CD40/CD40L, podría inducir la activación funcional completa de las células dendríticas para que pudieran producir niveles elevados de IL-12. IL-12 es necesaria para la inducción de IFN-γ, que a su vez es fundamental para la inducción de células Th1.
• Un artículo de junio de 2008 en Clinical Cancer Research demostró que el efti en dosis bajas podría usarse como un adyuvante de células T para vacunas contra el cáncer. Para este trabajo, Triebel colaboró ​​con Cell Genesys, una empresa de vacunas contra el cáncer con sede en el sur de San Francisco. El producto principal de Cell Genesys, GVAX , consistía en células tumorales completas modificadas genéticamente para secretar GM-CSF. Cuando los ratones que habían sido inoculados con la línea celular de melanoma de ratón B16 recibieron tanto GVAX como 0,1 μg de LAG-3 soluble, el resultado fue una ventaja de supervivencia media de 7 días (47 a 54 días) sobre los ratones que recibieron solo GVAX el día 3. Correlacionado con estos datos de supervivencia, los investigadores notaron niveles más altos de linfocitos infiltrantes de tumores para el grupo de combinación y un mayor número de respuestas de células T CD8+ específicas de antígeno. También hubo una notable respuesta humoral IgG1.

En mayo de 2015, Immutep (en ese momento Prima Biomed) anunció una colaboración con NEC Corporation y la Universidad de Yamaguchi en Japón en la que los investigadores de Yamaguchi combinarían efti con una vacuna peptídica que habían desarrollado como posible terapia para el carcinoma hepatocelular .

En octubre de 2013 , Immutep otorgó los derechos de efti en China continental , Hong Kong , Macao y Taiwán a Eddingpharm, una compañía farmacéutica china privada. ^[8]

Efti se fabrica en células CHO . Immutep trabajó con Henogen como organización de fabricación contratada para proporcionar efti para todos los ensayos hasta 2014. Immutep cambió su fabricante contratado a WuXi PharmaTech , con sede en Shangai , que comenzó a producir efti para todos los ensayos a partir de 2016 en adelante. Los lotes de 200 litros de efti son aceptados para su uso en ensayos clínicos por varias agencias nacionales, incluidas la FDA, PEI y MHRA. Recientemente, se informó que se ha iniciado la ampliación a lotes de 2000 litros.