Hipofosfatasia
Enfermedad ósea metabólica
Medical condition
Hipofosfatasia
Otros nombresFosfoetanolaminuria; síndrome de Rathbun [1]
Diagrama de cinta de la proteína fosfatasa alcalina , que es deficiente en individuos con hipofosfatasia.
Pronunciación
  • /ˌhaɪpoʊˈfɒsfeɪtˌeɪʒə/
EspecialidadOrtopedia , pediatría , endocrinología
SíntomasVariable: puede incluir osteopenia , hipomineralización esquelética y compromiso respiratorio .
ComienzoNacimiento
DuraciónPara toda la vida
TiposInfantil, niñez, adultez y odontohipofosfatasia
CausasMutación del gen ALPL [2]
Método de diagnósticoPrueba metabólica completa para determinar el nivel de fosfatasa alcalina sérica; examen de rayos X ; pruebas genéticas de ALPL
Diagnóstico diferencialOsteogénesis imperfecta , enanismos congénitos , displasias esqueléticas
TratamientoAsfotasa alfa (Strensiq), una terapia de reemplazo enzimático
PronósticoLas formas perinatales graves son letales sin tratamiento; las formas adultas pueden presentar solo síntomas moderados.
FrecuenciaRaro (1 en 100.000); [3] más común en algunas poblaciones [4]

La hipofosfatasia ( / ˌ h aɪ p oʊ ˈ f ɒ s f eɪ t ˌ eɪ ʒ ə / ; también llamada deficiencia de fosfatasa alcalina , fosfoetanolaminuria , [5] o síndrome de Rathbun ; [1] a veces abreviado HPP [6] ) es una enfermedad ósea metabólica hereditaria rara y a veces fatal [7] . [8] Los síntomas clínicos son heterogéneos y varían desde la variante perinatal rápidamente fatal, con hipomineralización esquelética profunda, compromiso respiratorio o convulsiones dependientes de la vitamina B 6 [6] hasta una osteomalacia más leve y progresiva más adelante en la vida. La deficiencia de fosfatasa alcalina no específica del tejido (TNSALP) en osteoblastos y condrocitos perjudica la mineralización ósea, lo que lleva al raquitismo u osteomalacia. [7] El hallazgo patognomónico es una actividad sérica subnormal de la enzima TNSALP, que es causada por una de las 388 mutaciones genéticas identificadas hasta la fecha, en el gen que codifica la TNSALP. La herencia genética es autosómica recesiva para las formas perinatales e infantiles, pero autosómica recesiva o autosómica dominante en las formas más leves.

No se conoce la prevalencia de hipofosfatasia; un estudio estimó que la incidencia de formas graves en nacidos vivos es de 1:100.000. [3] y algunos estudios informan una prevalencia más alta de la enfermedad más leve. [9]

Síntomas y signos

Existe una notable variedad de síntomas que depende, en gran medida, de la edad del paciente en la presentación inicial, que van desde la muerte en el útero hasta problemas óseos relativamente leves con o sin síntomas de dentición [10] en la vida adulta, aunque también se han descrito síntomas neurológicos y extraesqueléticos. [11] Las etapas de esta enfermedad se incluyen generalmente en las siguientes categorías: perinatal, infantil, niñez, adulto, prenatal benigna y odontohipofosfatasia. [12] Aunque se han caracterizado varios subtipos clínicos de la enfermedad, en función de la edad en la que se descubren las lesiones esqueléticas, la enfermedad se entiende mejor como un único espectro continuo de gravedad. [ cita requerida ]

Como la presentación de la enfermedad en adultos es muy variable, pueden ocurrir diagnósticos incorrectos o erróneos. [10] En un estudio, el 19% de los pacientes diagnosticados con fibromialgia tenían hallazgos de laboratorio sugestivos de posible hipofosfatasia. [13]

En un informe de caso se describe el caso de una mujer de 35 años con niveles bajos de fosfatasa alcalina sérica y dolores leves, pero sin antecedentes de raquitismo, fracturas o problemas dentales. Una evaluación posterior mostró osteopenia y microcalcificaciones renales y una elevación de la fosfatasa alcalina sérica (PEA). Las mutaciones genéticas encontradas en este caso se habían descrito previamente en hipofosfatasia perinatal, infantil y de la niñez, pero no en hipofosfatasia del adulto. [10]

Hipofosfatasia perinatal

La hipofosfatasia perinatal es la forma más letal. La hipomineralización profunda da como resultado caput membranaceum (una bóveda craneal blanda ), extremidades deformadas o acortadas durante la gestación y al nacer, y muerte rápida debido a insuficiencia respiratoria. [14] La muerte fetal no es infrecuente y la supervivencia a largo plazo es rara. Los neonatos que logran sobrevivir sufren un compromiso respiratorio creciente debido al ablandamiento de los huesos ( osteomalacia ) y pulmones subdesarrollados ( hipoplásicos ). En última instancia, esto conduce a insuficiencia respiratoria. Puede ocurrir epilepsia (convulsiones) que puede resultar letal. [15] Las regiones de hueso en desarrollo, no mineralizado ( osteoide ) pueden expandirse e invadir el espacio de la médula, lo que resulta en anemia mieloptísica . [16] [17]

En los exámenes radiográficos, la hipofosfatasia perinatal puede distinguirse incluso de las formas más graves de osteogénesis imperfecta y enanismo congénito . Algunos esqueletos de mortinatos casi no muestran mineralización ; otros tienen una marcada submineralización y osteomalacia grave. Ocasionalmente, puede haber una ausencia completa de osificación en una o más vértebras. En el cráneo, los huesos individuales pueden calcificarse solo en sus centros. Otra característica radiográfica inusual son los espolones óseos que sobresalen lateralmente de los ejes de los cúbitos y los peronés . A pesar de la considerable variabilidad de un paciente a otro y la diversidad de hallazgos radiográficos, la radiografía puede considerarse diagnóstica. [ cita requerida ]

Hipofosfatasia infantil

La hipofosfatasia infantil se presenta en los primeros 6 meses de vida, con el inicio de una mala alimentación y un aumento de peso inadecuado. Las manifestaciones clínicas del raquitismo suelen aparecer en este momento. Aunque las suturas craneales parecen anchas, esto refleja hipomineralización del cráneo, y a menudo hay craneosinostosis "funcional" . Si el paciente sobrevive a la infancia, estas suturas pueden fusionarse de forma permanente. Los defectos en el tórax, como el tórax inestable resultante de fracturas costales, conducen a compromiso respiratorio y neumonía . El calcio elevado en la sangre ( hipercalcemia ) y la orina ( hipercalcenuria ) también es común, y puede explicar los problemas renales y los vómitos recurrentes observados en esta enfermedad. [18]

Las características radiográficas en los lactantes son generalmente menos graves que las observadas en la hipofosfatasia perinatal. En los huesos largos, hay un cambio abrupto de una apariencia normal en el eje ( diáfisis ) a regiones no calcificadas cerca de los extremos ( metáfisis ), lo que sugiere la aparición de un cambio metabólico abrupto. Además, los estudios radiográficos seriados sugieren que los defectos en la mineralización esquelética (es decir, el raquitismo) persisten y se vuelven más generalizados. Se estima que la mortalidad es del 50% en el primer año de vida. [19]

Hipofosfatasia infantil

La hipofosfatasia en la infancia tiene una expresión clínica variable. Como resultado de defectos en el desarrollo del cemento dental , los dientes deciduos (dientes de leche) suelen perderse antes de los 5 años. Con frecuencia, los incisivos se pierden primero; en ocasiones, todos los dientes se pierden prematuramente. Las radiografías dentales pueden mostrar las cámaras pulpares y los conductos radiculares agrandados que son característicos del raquitismo. [20]

Los pacientes pueden experimentar retraso en la marcha, una marcha característica de pato, rigidez y dolor, y debilidad muscular (especialmente en los muslos) consistente con miopatía no progresiva . Típicamente, las radiografías muestran defectos en la calcificación y defectos óseos característicos cerca de los extremos de los huesos largos principales. El retraso del crecimiento, las fracturas frecuentes y la baja densidad ósea ( osteopenia ) son comunes. En los bebés y niños pequeños gravemente afectados, los huesos craneales pueden fusionarse prematuramente, a pesar de la apariencia de fontanelas abiertas en los estudios radiográficos. La ilusión de fontanelas abiertas resulta de la hipomineralización de grandes áreas del calvario. La fusión ósea prematura de las suturas craneales puede elevar la presión intracraneal. [21]

Hipofosfatasia del adulto

La hipofosfatasia en adultos puede estar asociada con raquitismo, pérdida prematura de dientes temporales o pérdida temprana de la dentadura adulta seguida de una salud relativamente buena. La osteomalacia produce dolor en los pies debido a la mala curación de las fracturas por estrés de los metatarsianos. Las molestias en los muslos o las caderas debido a las pseudofracturas femorales se pueden distinguir de otros tipos de osteomalacia por su ubicación en las cortezas laterales de los fémures. [22] Los síntomas de esta enfermedad suelen comenzar durante la mediana edad de un paciente adulto y pueden incluir dolor óseo e hipomineralización. [23] [12]

Algunos pacientes sufren depósitos de cristales de pirofosfato de calcio dihidrato con ataques ocasionales de artritis ( pseudogota ), que parece ser el resultado de niveles elevados de pirofosfato inorgánico (PPi) endógeno. Estos pacientes también pueden sufrir degeneración del cartílago articular y artropatía por pirofosfato. Las radiografías revelan pseudofracturas en las cortezas laterales de los fémures proximales y fracturas por estrés, y los pacientes pueden experimentar osteopenia, condrocalcinosis, características de artropatía por pirofosfato y periartritis calcificada . [22]

Odontohipofosfatasia

La odontohipofosfatasia se presenta cuando la enfermedad dental es la única anomalía clínica y los estudios radiográficos y/o histológicos no revelan evidencia de raquitismo u osteomalacia. Aunque las anomalías leucocitarias hereditarias y otros trastornos suelen ser la causa de esta afección, la odontohipofosfatasia puede explicar algunos casos de "periodontitis de aparición temprana". [ cita requerida ]

Causas

La hipofosfatasia se asocia con un defecto molecular en el gen que codifica la fosfatasa alcalina no específica del tejido (TNSALP). TNSALP es una enzima que está unida a la superficie externa de los osteoblastos y condrocitos . TNSALP hidroliza varias sustancias, incluyendo pirofosfato inorgánico inhibidor de la mineralización (PPi) y piridoxal 5'-fosfato (PLP), una forma importante de vitamina B. Una relación que describe la regulación fisiológica de la mineralización se ha denominado el principio de estarcido de la mineralización, por el cual los pares enzima-sustrato imprimen patrones de mineralización localmente en la matriz extracelular (más notablemente descrito para el hueso) al degradar inhibidores de la mineralización ( por ejemplo , la enzima TNAP/TNSALP/ALPL degradando la inhibición de la mineralización por pirofosfato, y la enzima PHEX degradando la inhibición de la mineralización por osteopontina). [24] [25] El principio de estarcido para la mineralización es particularmente relevante para la osteomalacia y odontomalacia observadas en la hipofosfatasia (HPP) y la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH). [25] 6 .

Cuando la actividad enzimática de TSNALP es baja, el pirofosfato inorgánico (PPi) se acumula fuera de las células en la matriz extracelular de los huesos y los dientes, e inhibe la formación del mineral hidroxiapatita , el principal componente de endurecimiento del hueso, causando raquitismo en bebés y niños y osteomalacia (huesos blandos) y odontomalacia (dientes blandos) en niños y adultos. El PLP es la forma principal de vitamina B 6 y debe ser desfosforilada por TNSALP antes de que pueda atravesar la membrana celular. La deficiencia de vitamina B 6 en el cerebro altera la síntesis de neurotransmisores , lo que puede causar convulsiones. En algunos casos, una acumulación de cristales de pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD) en la articulación puede causar seudogota. [26]

Genética

La hipofosfatasia perinatal e infantil se hereda como rasgos autosómicos recesivos con homocigosidad o heterocigosidad compuesta para dos alelos TNSALP defectuosos . El modo de herencia para las formas de hipofosfatasia infantil, adulta y odontológica puede ser autosómico dominante o recesivo . La transmisión autosómica explica el hecho de que la enfermedad afecta a hombres y mujeres con la misma frecuencia. El asesoramiento genético se complica por el patrón de herencia variable de la enfermedad y por la penetración incompleta del rasgo. [27]

La hipofosfatasia es una enfermedad rara que se ha descrito en todo el mundo y parece afectar a personas de todas las etnias. [3] Se estima que la prevalencia de hipofosfatasia grave es de 1:100.000 en una población de origen mayoritariamente anglosajón. La frecuencia de hipofosfatasia leve es más difícil de evaluar porque los síntomas pueden pasar desapercibidos o diagnosticarse erróneamente. La mayor incidencia de hipofosfatasia se ha descrito en la población menonita de Manitoba , Canadá, donde una de cada 25 personas se considera portadora y uno de cada 2.500 recién nacidos presenta una enfermedad grave. [4] La hipofosfatasia se considera particularmente rara en personas de ascendencia africana en los EE. UU. [28]

Diagnóstico

Hallazgos dentales

La hipofosfatasia suele detectarse debido a una pérdida temprana de dientes deciduos (de leche o primarios) con la raíz intacta. Los investigadores han documentado recientemente una correlación positiva entre las anomalías dentales y el fenotipo clínico. También se observa una mala dentición en adultos. [29]

Pruebas de laboratorio

El síntoma que mejor caracteriza a la hipofosfatasia es la baja actividad sérica de la enzima fosfatasa alcalina (ALP). En general, los niveles más bajos de actividad enzimática se correlacionan con síntomas más graves. La disminución de la actividad de la ALP conduce a un aumento del piridoxal 5'-fosfato (PLP), que es la forma principal de la vitamina B6, en la sangre, aunque los niveles tisulares de vitamina B6 pueden ser poco destacables [30] y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. [31] Los niveles de pirofosfato inorgánico (PPi) urinario están elevados en la mayoría de los pacientes con hipofosfatasia y, aunque sigue siendo solo una técnica de investigación, se ha informado que este aumento detecta con precisión a los portadores de la enfermedad. Además, la mayoría de los pacientes tienen un nivel elevado de fosfoetanolamina urinaria (PEA), aunque algunos pueden no tenerlo. [6] La detección de PLP se prefiere a la de PEA debido al costo y la sensibilidad. [32]

Las pruebas para medir los niveles de fosfatasa alcalina no específica de tejido sérico (a veces denominadas TNSALP) son parte del panel metabólico integral (CMP) estándar que se utiliza en los exámenes de rutina, aunque las pruebas de fosfatasa alcalina específica de los huesos pueden ser indicativas de la gravedad de la enfermedad. [33]

Radiografía

A pesar de la variabilidad de paciente a paciente y la diversidad de hallazgos radiográficos, la radiografía es diagnóstica en la hipofosfatasia infantil. [34] Los defectos esqueléticos se encuentran en casi todos los pacientes e incluyen hipomineralización, cambios raquíticos, osificación incompleta de los vertebrados y, ocasionalmente, espolones óseos laterales en los cúbitos y los peronés. [ cita requerida ]

En los recién nacidos, las radiografías permiten distinguir fácilmente la hipofosfatasia de la osteogénesis imperfecta y el enanismo congénito. Algunos esqueletos de mortinatos no muestran casi mineralización; otros presentan una marcada submineralización y cambios raquíticos graves. Ocasionalmente puede haber una ausencia total o parcial de osificación en una o más vértebras. En el cráneo, algunos huesos membranosos pueden calcificarse solo en sus centros, lo que hace que parezca que las áreas de la bóveda craneal no osificada tienen suturas craneales que están muy separadas cuando, de hecho, están funcionalmente cerradas. Pequeñas protuberancias (o "lenguas") de radiolucidez se extienden a menudo desde las metáfisis hasta el eje del hueso.

En los lactantes, las características radiográficas de la hipofosfatasia son llamativas, aunque generalmente menos graves que las que se encuentran en la hipofosfatasia perinatal. En algunos pacientes recién diagnosticados, hay una transición abrupta de diáfisis de aspecto relativamente normal a metafases no calcificadas, lo que sugiere que se ha producido un cambio metabólico abrupto. Los estudios radiográficos seriados pueden revelar la persistencia de una mineralización esquelética alterada (es decir, raquitismo), casos de esclerosis y desmineralización generalizada gradual.

En los adultos, las radiografías pueden revelar pseudofracturas femorales bilaterales en la diáfisis subtrocantérea lateral. Estas pseudofracturas pueden permanecer durante años, pero es posible que no se curen hasta que se rompan por completo o el paciente reciba una fijación intramedular . Estos pacientes también pueden sufrir fracturas metatarsianas recurrentes. La DXA puede mostrar una densidad mineral ósea anormal que puede correlacionarse con la gravedad de la enfermedad, aunque la densidad mineral ósea en pacientes con HPP puede no estar reducida sistémicamente. [35]

Análisis genético

Todos los subtipos clínicos de hipofosfatasia se han relacionado con mutaciones genéticas en el gen que codifica TNSALP, que se localiza en el cromosoma 1p36.1-34 en los seres humanos ( ALPL ; OMIM#171760). Se han descrito aproximadamente 388 mutaciones distintas en el gen TNSALP. [2] "Base de datos de mutaciones del gen de la fosfatasa alcalina no específica tisular". Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 14 de agosto de 2009 .Alrededor del 80% de las mutaciones son mutaciones sin sentido . La cantidad y diversidad de mutaciones dan como resultado una expresión fenotípica altamente variable, y parece haber una correlación entre el genotipo y el fenotipo en la hipofosfatasia. [36] El análisis de mutaciones es posible y está disponible en tres laboratorios. [37]

Tratamiento

A partir de octubre de 2015, la asfotasa alfa (Strensiq) fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la hipofosfatasia.

Existe cierta evidencia que apoya el uso de teriparatida en pacientes con HPP en adultos. [38] [39] [40] [41]

El tratamiento actual consiste en paliar los síntomas, mantener el equilibrio de calcio y aplicar intervenciones físicas, ocupacionales, dentales y ortopédicas, según sea necesario. [8]

  • La hipercalcemia en los lactantes puede requerir la restricción del calcio en la dieta o la administración de calciuréticos. Esto debe hacerse con cuidado para no aumentar la desmineralización esquelética que resulta de la propia enfermedad. [42] Los esteroles de vitamina D y los suplementos minerales, utilizados tradicionalmente para el raquitismo o la osteomalacia, no deben utilizarse a menos que haya una deficiencia, ya que los niveles sanguíneos de iones de calcio (Ca2+), fosfato inorgánico (Pi) y metabolitos de vitamina D por lo general no se reducen. [43]
  • La craneosinostosis, el cierre prematuro de las suturas del cráneo, puede causar hipertensión intracraneal y puede requerir intervención neuroquirúrgica para evitar daño cerebral en los bebés. [44]
  • Las deformidades óseas y las fracturas se complican por la falta de mineralización y el deterioro del crecimiento esquelético en estos pacientes. Las fracturas y las osteotomías correctivas (cortes de hueso) pueden curarse, pero la curación puede demorarse y requerir un yeso prolongado o estabilización con material ortopédico. Un clavo o varilla intramedular con carga compartida es el mejor tratamiento quirúrgico para fracturas completas, pseudofracturas sintomáticas y pseudofracturas asintomáticas progresivas en pacientes adultos con hipofosfatasia. [45]
  • Problemas dentales: Los niños se benefician especialmente de una atención dental especializada, ya que la pérdida temprana de dientes puede causar desnutrición e inhibir el desarrollo del habla. En última instancia, puede ser necesario el uso de prótesis dentales. Los dentistas deben supervisar cuidadosamente la higiene dental de los pacientes y utilizar programas profilácticos para evitar el deterioro de la salud y la enfermedad periodontal. [29]
  • Deficiencias físicas y dolor: el raquitismo y la debilidad ósea asociados con la hipofosfatasia pueden restringir o eliminar la deambulación, perjudicar la resistencia funcional y disminuir la capacidad para realizar actividades de la vida diaria. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides pueden mejorar la discapacidad física asociada al dolor y pueden ayudar a mejorar la distancia recorrida a pie [46] ]
  • El bisfosfonato (un análogo sintético del pirofosfato) en un bebé no tuvo ningún efecto perceptible sobre el esqueleto, y la enfermedad del niño progresó hasta la muerte a los 14 meses de edad. [47]
  • El trasplante de células de médula ósea en dos bebés gravemente afectados produjo una mejoría radiográfica y clínica, aunque el mecanismo de eficacia no se entiende completamente y persistió una morbilidad significativa. [48] [49]
  • La terapia de reemplazo enzimático con suero normal o rico en ALP de pacientes con enfermedad ósea de Paget no fue beneficiosa. [50] [51]
  • Se han completado los ensayos clínicos de fase 2 de la terapia de reemplazo enzimático dirigida a los huesos para el tratamiento de la hipofosfatasia en bebés y jóvenes, y está en curso un estudio de fase 2 en adultos. [52] [53]
  • La piridoxina o vitamina B6 se puede utilizar como terapia complementaria en algunos casos, que pueden denominarse convulsiones sensibles a la piridoxina. [15] [54]

Historia

Se descubrió inicialmente en 1936, pero fue un pediatra canadiense , John Campbell Rathbun (1915-1972), quien le dio nombre y lo documentó por completo, mientras examinaba y trataba a un bebé con niveles muy bajos de fosfatasa alcalina en 1948. La base genética de la enfermedad se descifró recién unos 40 años después. A la hipofosfatasia a veces se la denomina síndrome de Rathbun, en honor a su principal documentador. [55] [1]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Mornet E, Nunes ME (2007). Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K (eds.). "Hipofosfatasia". Reseñas genéticas . PMID  20301329.
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