Hipoxia tumoral
Situación en la que las células tumorales se han visto privadas de oxígeno.
Estroma tumoral y matriz extracelular en hipoxia

La hipoxia tumoral es la situación en la que las células tumorales se ven privadas de oxígeno . A medida que un tumor crece, supera rápidamente su suministro de sangre, dejando porciones del tumor con regiones donde la concentración de oxígeno es significativamente menor que en los tejidos sanos. Los microambientes hipóxicos en tumores sólidos son el resultado de que el oxígeno disponible se consume dentro de los 70 a 150 μm de la vasculatura tumoral por las células tumorales que proliferan rápidamente, lo que limita la cantidad de oxígeno disponible para difundirse más en el tejido tumoral. Para apoyar el crecimiento y la proliferación continuos en entornos hipóxicos desafiantes, se ha descubierto que las células cancerosas alteran su metabolismo. Además, se sabe que la hipoxia cambia el comportamiento celular y está asociada con la remodelación de la matriz extracelular y el aumento del comportamiento migratorio y metastásico. [1] [2]

Cambios en la vía glucolítica

Un cambio particular en el metabolismo, conocido históricamente como el efecto Warburg [3], produce tasas elevadas de glucólisis tanto en células cancerosas normóxicas como hipóxicas . La expresión de genes responsables de las enzimas glucolíticas y los transportadores de glucosa se ve potenciada por numerosos oncogenes, entre ellos RAS, SRC y MYC. [4] [5]

Cambios en la expresión genética inducidos por HIF-1

El HIF regula las interacciones de las células cancerosas con la matriz extracelular y la biosíntesis de la matriz extracelular.

Durante la progresión del cáncer, las células tumorales adquieren una reprogramación metabólica integral, y la hipoxia tisular es una característica destacada de los tumores sólidos que conduce a cambios adaptativos del metabolismo celular. El factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) es un activador transcripcional clave regulado por oxígeno, que desempeña un papel fundamental en la adaptación de las células tumorales a la hipoxia al regular positivamente la transcripción de genes diana relacionados con múltiples procesos biológicos, incluida la supervivencia celular, la proliferación, la angiogénesis y la antiapoptosis. Se ha observado una expresión significativa de HIF1A en la mayoría de los tumores sólidos estudiados, que incluyen cánceres de estómago y colon. [6]

Estos genes incluyen: familia de transportadores de solutos 2 ( GLUT1 ), hexoquinasa (HK), fosfoglucosa isomerasa (PGI), fosfofructoquinasa (PFKL), fructosa-bisfosfato aldolasa (ALDO), gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), fosfoglicerato quinasa (PGK), fosfoglicerato mutasa (PGM), enolasa 1 (ENOA), piruvato quinasa (PK), piruvato deshidrogenasa quinasa , isoenzima 1 (PDK1) y lactato deshidrogenasa A (LDH-A). [7]

Además de las alteraciones en la concentración de oxígeno asociadas con los microambientes hipóxicos, los gradientes de concentración de glucosa encontrados en los tumores también influyen en la tasa de glucólisis aeróbica y anaeróbica. Un elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE) es responsable de regular la expresión génica de la enzima glucolítica en respuesta a los cambios en las concentraciones de glucosa a través de una interacción de unión en la misma secuencia de consenso que HIF-1. Las interacciones de HIF-1 y ChoRE con la secuencia de ADN 5'-RCGTG-3' conducen a una mayor expresión de los genes enumerados anteriormente. [8]

Expresión del transportador GLUT1

Transportador de glucosa GLUT1

GLUT1 es un miembro de la familia de transportadores GLUT de 14 transportadores de hexosas responsables de facilitar el transporte de azúcares hexosas a lo largo del gradiente de concentración. GLUT1 es el transportador de hexosas más abundante de la familia, que se cree que mantiene el transporte de glucosa basal en casi todos los tipos de células. Se ha demostrado que los niveles de GLUT1, en respuesta a condiciones hipóxicas, aumentan con los cambios tanto en los niveles de ARNm como de proteína. [9] Además, se ha demostrado que el transporte de GLUT1 aumenta en estas condiciones hipóxicas. Con el papel de transportar azúcares desde el entorno extracelular al intracelular, GLUT1, junto con otros miembros de la familia GLUT, puede controlar la velocidad del metabolismo glucolítico celular. Tener un nivel aumentado de GLUT1, en el caso de tumores hipóxicos, aumenta el flujo de glucosa hacia las células, lo que permite una mayor tasa de glucólisis y, por lo tanto, mayores riesgos de metástasis (como se explica a continuación). [10]

Expresión de la hexoquinasa 2

La hexoquinasa (HK) es la primera enzima de la vía glucolítica que convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato mediante un proceso de fosforilación dependiente de ATP. La reacción de la hexoquinasa, que es importante para que se lleve a cabo la glucólisis, activa la glucosa para los pasos posteriores. En los tumores hipóxicos, la abundancia de ARNm de la hexoquinasa aumenta significativamente, así como los niveles de proteína. [11] El aumento de la expresión de la hexoquinasa 2, en algunos casos casi diez veces mayor, permite un mayor flujo de glucosa a través de la vía glucolítica posterior al aumento de la captación por GLUT1. [12]

D - GlucosaLa expresión de hexoquinasa aumenta gracias al HIF-1α- D -Glucosa 6-fosfato
 
ATPPDA
correos3-
4		H2O​​
 
 Glucosa 6-fosfatasa


Expresión de la fosfoglucosa isomerasa

La fosfoglucosa isomerasa (PGI) es una enzima citosólica de mantenimiento que desempeña funciones tanto en las vías de la glucólisis como de la gluconeogénesis. Es responsable de catalizar la interconversión de la glucosa 6-fosfato y la fructosa 6-fosfato. Extracelularmente, la PGI se conoce como un factor de motilidad autocrina (AMF) que provoca funciones mitogénicas, motogénicas y de diferenciación, así como la progresión tumoral y la metástasis. [13] La activación de la PGI a través de los mecanismos inducidos por HIF-1 propuestos da como resultado una mayor conversión de la glucosa 6-fosfato en fructosa 6-fosfato y también contribuye a la motilidad celular y la invasión durante la metástasis del cáncer.

α- D - Glucosa 6-fosfatoLa expresión de la fosfoglucosa isomerasa aumenta gracias al HIF-1β- D - Fructosa 6-fosfato
 
 
 Fosfoglucosa isomerasa


Expresión de 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa 2,6-bisfosfatasa

Vía reguladora de PFK-1 por fructosa-2,6-bisfosfato

Las 6-fosfofructo-2-quinasas/fructosa 2,6-bisfosfatasas (PFKFB) pertenecen a una familia de enzimas bifuncionales dependientes de ATP responsables de controlar el nivel de fructosa-1,6-bisfosfato, un intermediario de la glucólisis. La expresión de estas enzimas (PFK-2/FBPasa-2) inducida por HIF-1 altera posteriormente el equilibrio de fructosa-2,6-bisfosfato, que desempeña un papel importante como activador alostérico de la fosfofructoquinasa 1 (PFK-1). La PFK-1 es una enzima que controla uno de los pasos más críticos de la glucólisis. La regulación de la PFK-1 también está mediada por el estado energético celular como resultado del efecto inhibidor del ATP. La mayor cantidad de fructosa-2,6-bisfosfato en las células cancerosas, como resultado de la expresión de HIF-1 de PFK-2/FBPasa-2, activa la PFK-1, lo que permite un mayor flujo glucolítico que convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-1,6-bisfosfato. La regulación alostérica de la glucólisis por la fructosa-2,6-bisfosfato permite que las células cancerosas mantengan un equilibrio glucolítico que se ajuste a sus demandas bioenergéticas y biosintéticas. [14]

β- D - Fructosa 6-fosfato ( F6P )La expresión de fosfofructoquinasa ( PFK-1 )
aumenta gracias al HIF-1		β- D - Fructosa 1,6-bisfosfato ( F1,6BP )
 
ATPH ++ ADP
 
 


Expresión de fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa

La fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa (ALDO) pertenece a una familia que incluye las aldolasas A, B y C. Únicas en la glucólisis, las enzimas aldolasas escinden la fructosa-1,6-bisfosfato en dos moléculas 3-C que incluyen gliceraldehído-3-fosfato (GAP) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Con la expresión mediada por HIF-1 de la aldolasa A en condiciones hipóxicas, la catálisis de la fructosa-2,6-bisfosfato a gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato aumenta, lo que conduce a un mayor flujo glucolítico. [15]

β- D - Fructosa 1,6-bisfosfato ( F1,6BP )La expresión de fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa
aumenta gracias al HIF-1		D - gliceraldehído 3-fosfato ( GADP )Fosfato de dihidroxiacetona ( DHAP )
+

Expresión de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa

La enzima glucolítica, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), es responsable de la conversión oxidativa de gliceraldehído-3-fosfato (GADP) a 1,3-bisfosfoglicerato (1,3BPG). La regulación positiva de la expresión de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa es máxima (4-5 veces) después de condiciones hipóxicas de ~24 horas en células endoteliales vasculares. [16] Se han propuesto varios modelos para los mecanismos exactos de activación de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

gliceraldehído 3-fosfato ( GADP )La expresión de gliceraldehído fosfato deshidrogenasa
aumenta gracias a HIF-1		D - 1,3-bisfosfoglicerato ( 1,3BPG )
 
NAD + + Pi​NADH + H +
  
 
 


Expresión de la fosfoglicerato quinasa 1

Se ha demostrado que la hipoxia induce una acumulación de 10 veces del ARNm de la fosfoglicerato quinasa 1 (PGK-1) en células de hepatoma de ratón (Hepa 1c1c7). La fosfoglicerato quinasa 1 es una enzima que participa en la conversión de 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG) a 3-fosfoglicerato (3-PG), lo que conduce a la producción de ATP a partir de ADP. Se cree que la inducción de la expresión génica por HIF-1 depende de la presencia del translocador nuclear del receptor de hidrocarburos aromáticos (ARNT1). Se cree que la región N-terminal de Arnt y HIF-1 trabajan juntos para inducir la transcripción de la fosfoglicerato quinasa 1. [17]

1,3-bisfosfoglicerato ( 1,3-BPG )La expresión de la fosfoglicerato quinasa
aumenta gracias al HIF-1		3-fosfoglicerato ( 3-PG )
 
PDAATP
  
 
 fosfoglicerato quinasa


Expresión de la fosfoglicerato mutasa

La fosfoglicerato mutasa B (PGM-B) es una de las últimas enzimas glucolíticas responsables de la conversión de 3-fosfoglicerato (3PG) a 2-fosfoglicerato (2PG). Se ha demostrado que los niveles de proteína y ARNm aumentan entre 2 y 3 veces en investigaciones en las que se expusieron fibroblastos pulmonares fetales de rata a condiciones hipóxicas. Los niveles aumentados parecen estar regulados a nivel transcripcional, como ocurre con muchas de las otras enzimas glucolíticas. Se observó una regulación máxima después de 16 horas, lo que respalda su papel en la contribución a un mayor flujo glucolítico para la adaptación de las células a la hipoxia. [18]

3-fosfoglicerato ( 3PG )La expresión de fosfoglicerato mutasa
aumenta gracias al HIF-1		2-fosfoglicerato ( 2PG )
 
 
 


Expresión de enolasa 1

La enolasa 1, también conocida como α-enolasa, está codificada por el gen ENOA y es responsable de convertir el 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato en la vía glucolítica. Tanto la sobreexpresión de la enolasa 1 como sus modificaciones postraduccionales podrían ser valiosas para el trabajo de diagnóstico y pronóstico en términos de cáncer. Aunque los roles exactos de las modificaciones postraduccionales no se han dilucidado por completo, se muestran patrones entre ciertos tipos de células cancerosas que sugieren que pueden tener una influencia importante en la función, la localización y la inmunogenicidad. [19] Además de su papel en la promoción del flujo glucolítico y la producción de energía anaeróbica, se ha demostrado que induce una respuesta inmune humoral y celular específica. En todos los niveles, la sobreexpresión inducida por hipoxia de la enolasa 1 puede tener roles importantes en los tumores hipóxicos, incluido el aumento más directo de la respiración anaeróbica.


2-fosfoglicerato ( 2PG )La expresión de enolasa 1
aumenta gracias al HIF-1		fosfoenolpiruvato ( PEP )
 
H2O​​
 
 
 enolasa 1


Expresión de la piruvato quinasa

La piruvato quinasa M activada por HIF-1 se presenta en múltiples isoformas conocidas como PKM1 y PKM2. Se ha demostrado que la piruvato quinasa convierte el fosfoenolpiruvato en ATP formador de piruvato a partir de ADP. Junto con la fosfofructoquinasa 1, la piruvato quinasa también se activa alostéricamente por la fructosa-2,6-bisfosfato. En las células cancerosas, se ha demostrado que la piruvato quinasa M2 interactúa directamente con HIF-1α mejorando la unión de HIF-1 y el reclutamiento de p300 a los elementos de respuesta a la hipoxia. Este ciclo de retroalimentación positiva conduce a la transactivación de HIF-1 y a un efecto amplificado sobre el metabolismo de la glucosa. [20]

La piruvato quinasa M2 se considera a menudo el principal regulador del metabolismo del cáncer, con funciones en varios mecanismos de retroalimentación positiva, negativa, de avance y paralelos. La diferencia genética entre la piruvato quinasa M1 y la piruvato quinasa M2 es de solo 22 de los 531 aminoácidos, lo que supone una diferencia inmensa. La piruvato quinasa M2 tiene una actividad metabólica regulada por modificaciones postraduccionales que incluyen acetilación, oxidación, fosforilación, hidroxilación y sumoilación. Estas diferentes modificaciones pueden provocar el cambio de la forma tetramérica metabólicamente activa a la forma monomérica inactiva. Se ha demostrado que la conocida quinasa 2 regulada por señales extracelulares activada por EGFR (ERK2) y la proteína quinasa asociada a la muerte se unen y fosforilan directamente la piruvato quinasa M2, lo que conduce a una mayor actividad en la vía de la glucólisis. [21] En las condiciones hipóxicas que se encuentran en un tumor sólido, la piruvato quinasa M2 juega un papel importante en la promoción de la producción de energía anaeróbica.


fosfoenolpiruvato ( PEP )La expresión de la piruvato quinasa
aumenta gracias al HIF-1		piruvato ( Pyr )
 
ADP+H +ATP
 
 


Expresión de la piruvato deshidrogenasa quinasa

Las áreas que rodean los sitios de fosforilación de la piruvato deshidrogenasa se muestran en rojo. La fosforilación de estos sitios por la piruvato deshidrogenasa quinasa conduce a una disminución de la actividad de la deshidrogenasa.

La piruvato deshidrogenasa sigue directamente la vía glucolítica y es responsable de la conversión de piruvato en acetil-CoA, que entra en el ciclo del TCA. El ciclo del TCA, aunque no requiere oxígeno directamente, requiere el ciclo de NADH a NAD+, como lo realiza la cadena de transporte de electrones en condiciones aeróbicas. En condiciones anaeróbicas, como las que se encuentran en los tumores hipóxicos, el ciclo del TCA proporciona poco rendimiento de ATP debido a la falta de función de la cadena de transporte de electrones. Para dirigir el piruvato producido glucolíticamente fuera del ciclo del TCA, la piruvato deshidrogenasa quinasa se sobreexpresa en respuesta a condiciones hipóxicas. La piruvato deshidrogenasa quinasa no es una enzima glucolítica, sino más bien un regulador glucolítico. Las piruvato deshidrogenasa quinasas, activadas transcripcionalmente por HIF-1 en condiciones hipóxicas, son responsables de fosforilar la subunidad E1 de la piruvato deshidrogenasa, suprimiendo en última instancia su función. [22] Al inhibir esta vía específica, los productos glucolíticos se alejan del ciclo del TCA mitocondrial y se dirigen hacia la lactato deshidrogenasa. [23]

Expresión de la lactato deshidrogenasa

La expresión activada de la lactato deshidrogenasa A (LDH-A) es paralela a la desactivación de la piruvato deshidrogenasa mediada por la piruvato deshidrogenasa quinasa. La inactivación posterior de la piruvato deshidrogenasa tras la fosforilación y el aumento de la expresión de la lactato deshidrogenasa A desvía el piruvato del ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial. En muchos tipos de tumores diferentes, la lactato deshidrogenasa A se encuentra en niveles elevados e incluso se ha relacionado con un mal pronóstico y un mayor potencial metastásico [24]. Los altos niveles de producción de lactato plantean la cuestión de si el lactato tiene alguna influencia en el comportamiento agresivo que se muestra en los tumores hipóxicos.

piruvatoLa expresión de lactato deshidrogenasa
aumenta gracias al HIF-1		Lactato
 
NADHNAD+
  
 
 lactato deshidrogenasa


Panorama de los cambios glucolíticos y sus consecuencias

Descripción general del efecto del HIF-1 sobre la expresión de enzimas glucolíticas

En condiciones tumorales hipóxicas se observa un aumento de la expresión de casi todas las enzimas glucolíticas. La sobreexpresión de estas proteínas está mediada por el HIF-1 y altera por completo el metabolismo celular normal. Con la disminución de la tasa de oxidación mitocondrial, el lactato y los protones comienzan a acumularse. Los altos niveles de glucólisis y la producción de lactato, como se observa en las células tumorales hipóxicas, son un sello distintivo de las células cancerosas incluso en presencia de oxígeno.

Para aliviar la acidosis de las células tumorales , las anhidrasas carbónicas parecen expresarse en gran medida una vez más después de la activación de HIF-1. Estas enzimas catalizan la hidratación reversible del dióxido de carbono en bicarbonato y protones. También ayudan a acidificar el entorno extracelular y a mantener compartimentos intracelulares ligeramente alcalinos, lo que contribuye a la supervivencia de las células tumorales. [25] El lactato de las células tumorales hipóxicas se excreta al entorno circundante por la anhidrasa carbónica 9 y el intercambiador de sodio-hidrógeno 1 MCT4. Se cree que las células cancerosas aeróbicas locales absorben este lactato formando una simbiosis metabólica. [26]

Lactato y cáncer

La estructura del ácido láctico

Se acepta comúnmente que las células cancerosas (tanto hipóxicas como normóxicas ) producen grandes cantidades de lactato como resultado de un gran cambio metabólico de la fosforilación oxidativa a la glucólisis alterada. Los altos niveles de lactato liberado contribuyen al escape inmunológico de las células tumorales. Las células T activadas utilizan la glucólisis como fuente de energía y, por lo tanto, deben regular sus propios niveles de lactato. Tradicionalmente, esto se hace mediante un método de secreción; las células inmunes en un entorno rico en lactato no pueden deshacerse de su propio lactato debido al gradiente de concentración. Se cree que los leucocitos pueden asfixiarse por el lactato, mientras que los pH extracelulares bajos también pueden reducir la función de las células T citotóxicas. [27]

En las células endoteliales también se ha demostrado que el lactato estimula la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que conduce a una mayor migración celular como resultado de la angiogénesis inducida por lactato [28]. Trabajos recientes también han descubierto que la captación de lactato por MCT-1 en células endoteliales estimula la activación de NF-κB y, por lo tanto, la expresión de IL-8. La liberación de lactato de las células tumorales a través de MCT-4 fue suficiente para estimular la angiogénesis y el crecimiento tumoral a través de un mecanismo dependiente de IL-8.

Se ha demostrado que el lactato tiene la capacidad de aumentar la producción de hialuronano, lo que conduce a una mayor expresión de CD44. El hialuronano es un polímero de glicosaminoglicano fundamental para mantener la integridad de la matriz extracelular y modular las interacciones entre células. El hialuronano se une a las superficies celulares mediante CD44, que están ancladas en balsas lipídicas ricas en caveolina. La escisión y la posterior degradación del hialuronano se facilitan mediante Hyal2 y Hyal1, respectivamente. [29] El aumento de los niveles de hialuronano que rodean los carcinomas conduce a la promoción del crecimiento y la motilidad celular. Se ha identificado un elemento de respuesta sensible al lactato para los genes de los fibroblastos implicados en el metabolismo del hialuronano.

Por último, también cabe señalar que las concentraciones de lactato están correlacionadas positivamente con la radiorresistencia . Muchas terapias contra el cáncer, incluidas la radiación ionizante y muchos agentes quimioterapéuticos, se basan en la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno para causar inestabilidad genómica. El lactato, como antioxidante, puede actuar para reducir los niveles de especies reactivas de oxígeno, mejorando así la resistencia a la radiación y la quimioterapia. [30]

Microambiente ácido y metástasis

Se cree que el pH bajo de los tumores hipóxicos como resultado de los altos niveles de ácido láctico puede promover la invasión de células tumorales mediante la destrucción del tejido no canceroso adyacente. [31] La anhidrasa carbónica 9, que participa en el mantenimiento de un pH intracelular ligeramente alcalino, lo hace eliminando carbonato del espacio extracelular, lo que acidifica el entorno de las células. Además, el bombeo de protones desde las células tumorales hipóxicas reduce aún más el pH circundante. En una nota completamente diferente, como se discutió brevemente anteriormente, la función autocrina de la fosfoglucosa isomerasa también promueve la motilidad celular y la metástasis.

Simbiosis metabólica

Esquema que destaca la simbiosis metabólica formada entre células tumorales hipóxicas y normóxicas.

Como las células tumorales hipóxicas consumen grandes cantidades de glucosa para mantener la homeostasis energética , el tumor ha encontrado una forma de utilizar sus recursos de forma más eficiente. El producto glucolítico final de los tumores hipóxicos, el lactato, es transportado fuera de la célula hipóxica por el transportador de monocarboxilato 4 (MCT4), que es un transportador inducido por la hipoxia. El lactato libre en el espacio extracelular es luego absorbido por el transportador de monocarboxilato 1 (MCT1), que es un transportador no inducido por la hipoxia que se encuentra en la superficie de las células aeróbicas. Este transportador permite que las células cancerosas aeróbicas absorban eficientemente el lactato, lo conviertan de nuevo en piruvato con la expresión dependiente del oxígeno de la lactato deshidrogenasa B (LDH-B) y lo utilicen como fuente de energía. Esto libera a estas células de requerir grandes cantidades de glucosa, lo que permite que las células hipóxicas absorban la mayoría de los recursos disponibles.

Las células tumorales también han demostrado una notable capacidad de adaptación a las variaciones regionales de la disponibilidad de oxígeno. Las células cancerosas demuestran la capacidad de ser hipóxicas en un momento dado y aeróbicas en el siguiente. [32] Esto muestra variaciones cíclicas en la oxigenación que implican una regulación dinámica de la simbiosis metabólica entre los estados de producción y consumo de lactato.

La vía de las pentosas fosfato

Para satisfacer las demandas del rápido crecimiento tumoral, el tumor debe encontrar formas de sustentar la síntesis de una célula hija completa mientras enfrenta el agotamiento de los suministros de nutrientes. Deben coordinar la producción de precursores para la síntesis macromolecular, así como mantener la bioenergética celular sin perjudicar el crecimiento, la proliferación y la viabilidad celular. Una forma de hacer esto es mezclando intermediarios glucolíticos como la glucosa-6-fosfato en la vía de la pentosa fosfato para dar ribosa-5-fosfato y NADPH. La ribosa-5-fosfato actúa como intermediario para la producción de nucleótidos, proporcionando así una conexión entre la glucólisis y la síntesis de nucleótidos en células tumorales hipóxicas. En los casos en que la glucólisis permanece altamente activa en condiciones normóxicas, el NADPH actúa como mediador de reacciones antioxidantes para proteger a las células del daño oxidativo. [33]

Tratamientos del cáncer y la hipoxia tumoral

Radioterapia

La presencia o ausencia de oxígeno tiene una fuerte influencia en la radiación ionizante para causar la muerte celular de células tumorales y normales. [34] Esto se llama el efecto del oxígeno . En condiciones hipóxicas se ha demostrado que las células obtienen radioresistencia a través de mecanismos mediados por HIF-1. Para superar este problema, los oncólogos radioterapeutas han desarrollado potentes herramientas y enfoques como la radioterapia de intensidad modulada con refuerzo integrado simultáneo (SIB-IMRT), que permite administrar una dosis de refuerzo de radiación a pequeñas fracciones objetivo en un tumor maligno, citotoxinas/fármacos selectivos de hipoxia e inhibidores de HIF-1. [35] Además, es posible tratar un tumor hipóxico por medio de terapia con haz de iones, en particular con iones de carbono. [36] Como el daño de los iones es directo, el OER ( índice de mejora de oxígeno ) es 1, por lo que el efecto del oxígeno no es importante.

Un enfoque importante de las intervenciones de tratamiento relacionadas con la hipoxia es un procedimiento llamado pintura de dosis, en el que se dirige una dosis de radiación más alta a los subvolúmenes hipóxicos del tumor. [37] Sin embargo, uno de los principales desafíos es la falta de un método clínicamente aplicable para detectar la hipoxia tumoral. [38] En consecuencia, la evaluación de métodos de detección de hipoxia no invasivos, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética (MRI), ha sido un tema de intensa investigación durante varios años. La tomografía por emisión de positrones es el método preferido en el uso clínico, [39] y los radiotrazadores PET más investigados para la obtención de imágenes de la hipoxia tumoral son 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA y 18F-HX4. [40] La viabilidad de la pintura de dosis basada en PET de hipoxia ya se está evaluando en algunos ensayos clínicos intervencionistas. [41] [42]

Otras opciones de tratamiento

Los profármacos biorreductores desempeñan un papel importante en el tratamiento de este tipo de células: pueden matar selectivamente las células tumorales deficientes en oxígeno como profármacos activados por hipoxia . Algunos ejemplos de fármacos son la tirapazamina y la evofosfamida . El estudio de tumores en estas condiciones fue iniciado por el Dr. LH Gray .

Abordar la hipoxia tumoral para superar la metástasis

Numerosas publicaciones han demostrado una asociación entre la hipoxia tumoral y la progresión metastásica. [43] [44]

Desarrollo de fármacos

Se han adoptado diversos enfoques para abordar la hipoxia tumoral. Algunas empresas han intentado desarrollar fármacos que se activen en entornos hipóxicos (Novacea, Inc., Proacta, Inc. y Threshold Pharmaceuticals, Inc.), mientras que otras están intentando reducir la hipoxia tumoral (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. y NuvOx Pharma, LLC).

Varias empresas han intentado desarrollar fármacos que se activan en entornos hipóxicos. Estos fármacos candidatos se dirigen a niveles de hipoxia que son comunes en los tumores pero son raros en los tejidos normales. Las zonas hipóxicas de los tumores generalmente evaden los agentes quimioterapéuticos tradicionales y, en última instancia, contribuyen a la recaída. En la literatura, se ha demostrado que la hipoxia está asociada con un peor pronóstico, lo que la convierte en un determinante de la progresión del cáncer y la respuesta terapéutica [43] Varios artículos de revisión resumen el estado actual de las citotoxinas hipóxicas ( profármacos activados por hipoxia ). [45] [46] [47] Las empresas que han probado fármacos que se activan en entornos hipóxicos incluyen Novacea, Inc. Proacta y Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc. interrumpió el desarrollo de su fármaco activado por hipoxia. [48] El fármaco PR610 de Proacta fracasó en un ensayo clínico de fase I debido a la toxicidad. [49] Threshold Pharmaceuticals suspendió el profármaco activado por hipoxia, TH-302, después de que los ensayos de fase III no lograron mostrar una supervivencia general estadísticamente significativa. [50]

La niacinamida , la forma activa de la vitamina B3 , actúa como un agente quimiosensibilizante y radiosensibilizante al mejorar el flujo sanguíneo al tumor, reduciendo así la hipoxia tumoral. La niacinamida también inhibe las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP-1), enzimas involucradas en la unión de las roturas de las cadenas de ADN inducidas por la radiación o la quimioterapia. [51] A agosto de 2016, no parecía haber ensayos clínicos en curso para esta indicación.

Otro enfoque para el tratamiento de la hipoxia tumoral es el uso de un compuesto que mejore la difusión del oxígeno para reoxigenar las zonas hipóxicas de los tumores. El desarrollador de compuestos que mejoran la difusión del oxígeno, Diffusion Pharmaceuticals , probó su compuesto principal, el crocetinato de sodio trans (TSC), en un ensayo clínico de fase II en 59 pacientes recién diagnosticados con glioblastoma multiforme . [52] Los resultados de la fase II mostraron que el 36% de los pacientes con TSC que recibieron la dosis completa estaban vivos a los 2 años, en comparación con los valores de supervivencia históricos que oscilaban entre el 27% y el 30% para el estándar de atención. [53] El criterio de valoración principal del ensayo fue la supervivencia a los dos años, no la supervivencia general. [52]

Otro fármaco en desarrollo diseñado para reducir la hipoxia tumoral es el NVX-108 de NuvOx Pharma. El NVX-108 es una formulación del perfluorocarbono dodecafluoropentano (DDFPe). El NVX-108 se inyecta por vía intravenosa, fluye a través de los pulmones y recoge oxígeno, luego fluye a través de las arterias y libera oxígeno en presencia de tejido hipóxico. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase Ib/II para el glioblastoma multiforme recién diagnosticado. [54] Los primeros resultados han demostrado la reversión de la hipoxia tumoral y el ensayo continúa avanzando. [55]

Otro enfoque para atacar la hipoxia es utilizar nanopartículas recubiertas o cargadas con fracciones específicas de ataque. Aunque la vía del ácido hialurónico CD44 para atacar el cáncer y la metástasis del cáncer ya se ha investigado anteriormente; Almoustafa et al. demostraron que atacar los receptores CD44 con nanopartículas recubiertas de ácido hialurónico redujo la resistencia a los fármacos doxorrubicina en comparación con el fármaco libre y con las nanopartículas no atacadas. Sin embargo, se deben realizar más investigaciones preclínicas utilizando modelos de hipoxia in vitro e in vivo. [56]

Véase también

Referencias

  1. ^ Gilkes DM, Semenza GL, Wirtz D (junio de 2014). "Hipoxia y la matriz extracelular: impulsores de la metástasis tumoral". Nature Reviews. Cáncer . 14 (6): 430–9. doi :10.1038/nrc3726. PMC  4283800. PMID  24827502 .
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