Gremlin (proteína)

Proteína inhibidora de la vía de señalización del TGF beta
Gremlin 1, superfamilia de nudos de cisteína, homólogo (Xenopus laevis)
Identificadores
SímboloGREM1
Símbolos alternativosCKTSF1B1
Gen NCBI26585
HGNC2001
OMI603054
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_013372
Protección unificadaO60565
Otros datos
LugarCrónica 15 q11-13
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
Gremlin 2, superfamilia de nudos de cisteína, homólogo (Xenopus laevis)
Identificadores
SímboloGREM2
Gen NCBI64388
HGNC17655
OMI608832
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_022469
Protección unificadaQ9H772
Otros datos
LugarCrónica 1 q43
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

Gremlin es un inhibidor de la vía de señalización del factor de crecimiento beta (TGF beta) . Inhibe principalmente la morfogénesis ósea y está implicado en trastornos de formación ósea aumentada y varios tipos de cáncer.

Estructura

Gremlin1, anteriormente conocida como Drm, es una glicoproteína altamente conservada de 20,7 kDa y 184 aminoácidos que forma parte de la familia DAN y es una proteína secretada por nudos de cisteína. [1] [2] Gremlin1 se identificó por primera vez en un análisis diferencial como un gen regulado negativamente en la transcripción en fibroblastos embrionarios de rata transformados con v-mos. [3]

Función

Gremlin1 (Grem1) es conocido por su interacción antagónica con las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) en la vía de señalización de TGF beta . Grem1 inhibe predominantemente BMP2 y BMP4 en los esbozos de las extremidades y funciona como parte de un sistema de señalización de retroalimentación autorreguladora, que es esencial para el desarrollo normal de los esbozos de las extremidades y la formación de los dedos. [4] [5] [6] La inhibición de BMP por Grem1 en los esbozos de las extremidades permite la regulación positiva transcripcional de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) 4 y 8 y los ligandos Sonic Hedgehog (SHH), que son parte del sistema de señalización que controla la progresión del desarrollo de los esbozos de las extremidades. [7] [8] La regulación de BMP4 por parte de Grem1 en embriones de ratones también es esencial para la morfogénesis de la ramificación de los riñones y los pulmones . [9] [10]

Desarrollo fetal

Aunque GREM1 funciona como antagonista de BMP durante la formación de los brotes de las extremidades, también funciona como una molécula proangiogénica. Como se mencionó anteriormente, GREM1 es un miembro de la superfamilia de nudos de cisteína similar al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Ambas moléculas son capaces de unirse al receptor de VEGF para activar la diferenciación y proliferación vascular durante el desarrollo. [11] En ausencia de GREM1, es posible observar un crecimiento óseo descontrolado ya que no hay una señal inhibidora para regular las proteínas morfogenéticas óseas. Gremlin1 también desempeña un papel en la transición epitelial-mesenquimal (EMT). Aunque este es un proceso importante para el desarrollo del tubo neural y otras estructuras fetales, también es un proceso necesario para la metástasis tumoral ya que puede activar la vía TGF beta en caso de una sobreexpresión de GREM1. Esto ha hecho que GREM1 sea el objetivo propuesto para la terapia contra el cáncer, sin embargo, se necesita más investigación antes de tomar medidas importantes. [12]

Importancia clínica

Cáncer

Los datos de microarrays de tejidos cancerosos y no cancerosos sugieren que grem1 y otros antagonistas de BMP son importantes en la supervivencia del estroma canceroso y la proliferación en algunos cánceres. [13] La expresión de Grem1 se encuentra en muchos cánceres y se cree que desempeña papeles importantes en carcinomas de cuello uterino, pulmón, ovario, riñón, mama, colon, páncreas y sarcoma . Más específicamente, el sitio de unión de Grem1 (entre los residuos 1 a 67) interactúa con la proteína de unión YWHAH (cuyo sitio de unión para Grem1 está entre los residuos 61-80) y se considera un objetivo terapéutico y diagnóstico potencial contra los cánceres humanos. [3]

Grem1 también desempeña un papel dependiente de BMP en la angiogénesis en el endotelio del tejido pulmonar humano, lo que implica un papel de Grem1 en el desarrollo del cáncer. [2]

Hueso

La eliminación de Grem1 en ratones después del nacimiento aumentó la formación ósea y aumentó el volumen óseo trabecular , mientras que la sobreexpresión causa inhibición de la formación ósea y osteopenia . [1] [14] La eliminación condicional de una copia de Grem1 no produce un fenotipo anormal y la eliminación de ambas copias causa solo una pequeña diferencia en el fenotipo en ratones machos de un mes de edad, pero esta diferencia no se puede observar después de los 3 meses de edad. [14]

Grem1 desempeña un papel importante en el desarrollo óseo y una función menos conocida más adelante en la edad adulta. La sobreexpresión de Grem1 disminuye la diferenciación de osteoblastos o la inhibición de la formación ósea y la capacidad de remodelación ósea . [1] Además, la sobreexpresión de Grem1 en el esbozo de las extremidades del ratón inhibe la señalización de BMP, lo que puede provocar la pérdida de dedos y polidactilia . [15] La sobreexpresión de Grem1 en células estromales y osteoblásticas, además de la inhibición de BMP, inhibe la activación de la actividad de señalización de Wnt/ β-catenina . La interacción entre Grem1 y la vía de señalización de Wnt no se entiende completamente. [14]

Regulación transcripcional

Los módulos reguladores cis (CRM) regulan cuándo y dónde se transcribe Grem1. Se ha informado que un CRM actúa como silenciador y activador de la transcripción de Grem1 en el esbozo de la extremidad del ratón. [16] Existen CRM adicionales que regulan la transcripción de Grem1. [17]

Referencias

  1. ^ abc Gazzerro E, Pereira RC, Jorgetti V, Olson S, Economides AN, Canalis E (2005). "La sobreexpresión esquelética de gremlin perjudica la formación ósea y causa osteopenia". Endocrinología . 146 (2): 655–65. doi : 10.1210/en.2004-0766 . PMID  15539560.
  2. ^ ab Stabile H, Mitola S, Moroni E, Belleri M, Nicoli S, Coltrini D, Peri F, Pessi A, Orsatti L, Talamo F, Castronovo V, Waltregny D, Cotelli F, Ribatti D, Presta M (2007). "El antagonista de la proteína morfogénica ósea Drm/gremlin es un nuevo factor proangiogénico". Sangre . 109 (5): 1834–40. doi : 10.1182/sangre-2006-06-032276 . hdl : 11379/29323 . PMID  17077323.
  3. ^ ab Namkoong H, Shin SM, Kim HK, Ha SA, Cho GW, Hur SY, Kim TE, Kim JW (2006). "El antagonista de la proteína morfogenética ósea gremlin 1 se sobreexpresa en cánceres humanos e interactúa con la proteína YWHAH". BMC Cancer . 6 : 74. doi : 10.1186/1471-2407-6-74 . PMC 1459871 . PMID  16545136. 
  4. ^ Zúñiga A, Haramis AP, McMahon AP, Zeller R (1999). "La retransmisión de señales por antagonismo de BMP controla el ciclo de retroalimentación SHH/FGF4 en los esbozos de las extremidades de vertebrados". Nature . 401 (6753): 598–602. Bibcode :1999Natur.401..598Z. doi :10.1038/44157. PMID  10524628. S2CID  4372393.
  5. ^ Zuniga A, Michos O, Spitz F, Haramis AP, Panman L, Galli A, Vintersten K, Klasen C, Mansfield W, Kuc S, Duboule D, Dono R, Zeller R (2004). "Las mutaciones de deformidad de las extremidades de ratones alteran una región de control global dentro del gran panorama regulatorio requerido para la expresión de Gremlin". Genes Dev . 18 (13): 1553–64. doi :10.1101/gad.299904. PMC 443518 . PMID  15198975. 
  6. ^ Bénazet JD, Bischofberger M, Tiecke E, Gonçalves A, Martin JF, Zuniga A, Naef F, Zeller R (2009). "Un sistema autorregulador de bucles de retroalimentación de señalización interconectados controla la formación de patrones en las extremidades del ratón". Science . 323 (5917): 1050–3. Bibcode :2009Sci...323.1050B. doi :10.1126/science.1168755. PMID  19229034. S2CID  25309127.
  7. ^ Khokha MK, Hsu D, Brunet LJ, Dionne MS, Harland RM (2003). "Gremlin es el antagonista de BMP necesario para el mantenimiento de las señales Shh y Fgf durante la formación de patrones en las extremidades". Nat. Genet . 34 (3): 303–7. doi :10.1038/ng1178. PMID  12808456. S2CID  19761724.
  8. ^ Michos O, Panman L, Vintersten K, Beier K, Zeller R, Zuniga A (2004). "El antagonismo de BMP mediado por Gremlin induce la señalización de retroalimentación epitelial-mesenquimal que controla la organogénesis metanéfrica de los riñones y las extremidades". Desarrollo . 131 (14): 3401–10. doi : 10.1242/dev.01251 . PMID  15201225.
  9. ^ Michos O, Gonçalves A, Lopez-Rios J, Tiecke E, Naillat F, Beier K, Galli A, Vainio S, Zeller R (2007). "La reducción de la actividad de BMP4 por parte de gremlin 1 permite el crecimiento de la yema ureteral y la señalización de retroalimentación GDNF/WNT11 durante la morfogénesis de la ramificación renal". Desarrollo . 134 (13): 2397–405. doi :10.1242/dev.02861. PMID  17522159. S2CID  7867216.
  10. ^ Shi W, Zhao J, Anderson KD, Warburton D (2001). "Gremlin modula negativamente la inducción de la morfogénesis de ramificación pulmonar embrionaria de ratón por BMP-4". Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol . 280 (5): L1030–9. doi :10.1152/ajplung.2001.280.5.L1030. PMID  11290528. S2CID  16350339.
  11. ^ Elemam NM, Malek AI, Mahmoud EE, El-Huneidi W, Talaat IM (28 de enero de 2022). "Información sobre el papel de Gremlin-1, un antagonista de la proteína morfogénica ósea, en la iniciación y progresión del cáncer". Biomedicinas . 10 (2): 301. doi : 10.3390/biomedicines10020301 . ISSN  2227-9059. PMC 8869528 . PMID  35203511. 
  12. ^ Li D, Yuan D, Shen H, Mao X, Yuan S, Liu Q (21 de octubre de 2019). "Gremlin-1: un antagonista endógeno de BMP induce la transición epitelial-mesenquimal e interfiere con la rediferenciación en células del epitelio pigmentario de la retina fetal con heridas repetidas". Molecular Vision . 25 : 625–635. ISSN  1090-0535. PMC 6817737 . PMID  31700227. 
  13. ^ Sneddon JB, Zhen HH, Montgomery K, van de Rijn M, Tward AD, West R, Gladstone H, Chang HY , Morganroth GS, Oro AE, Brown PO (2006). "El antagonista de la proteína morfogenética ósea gremlin 1 se expresa ampliamente en las células estromales asociadas al cáncer y puede promover la proliferación de células tumorales". Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU . . 103 (40): 14842–7. Bibcode :2006PNAS..10314842S. doi : 10.1073/pnas.0606857103 . PMC 1578503 . PMID  17003113. 
  14. ^ abc Gazzerro E, Smerdel-Ramoya A, Zanotti S, Stadmeyer L, Durant D, Economides AN, Canalis E (2007). "La eliminación condicional de gremlin provoca un aumento transitorio en la formación ósea y la masa ósea". J. Biol. Chem . 282 (43): 31549–57. doi : 10.1074/jbc.M701317200 . PMID  17785465.
  15. ^ Jacqueline L. Norrie, Jordan P. Lewandowski, Cortney M. Bouldin, Smita Amarnath, Qiang Li, Martha S. Vokes, Lauren IR Ehrlich, Brian D. Harfe, Steven A. Vokes. Dinámica de la señalización de BMP en el mesénquima de las yemas de las extremidades y la polidactilia (2014) Developmental Biology Volumen 393, Número 2, Páginas 270-281
  16. ^ Li, Q., Lewandowski, JP, Powell, MB, Norrie, JL, Cho, SH y Vokes, S. a (2014). Se requiere un silenciador Gli para una represión robusta del gremlin en el esbozo de las extremidades de los vertebrados. Development 141, 1906–14
  17. ^ Zuniga, A., Laurent, F., Lopez-Rios, J., Klasen, C., Matt, N. y Zeller, R. (2012). Las regiones cis-reguladoras conservadas en un gran paisaje genómico controlan la expresión de Gremlin1 regulada por SHH y BMP en yemas de las extremidades de ratones. BMC Dev. Biol. 12, 23
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