Glucuronidación
La glucuronidación suele estar implicada en el metabolismo de sustancias como fármacos , contaminantes, bilirrubina , andrógenos , estrógenos , mineralocorticoides , glucocorticoides , derivados de ácidos grasos , retinoides y ácidos biliares . Estos enlaces implican enlaces glucosídicos . [1]
Mecanismo
La glucuronidación consiste en la transferencia del componente ácido glucurónico del difosfato de uridina a un sustrato por cualquiera de varios tipos de UDP-glucuronosiltransferasa . El ácido UDP-glucurónico (ácido glucurónico unido a través de un enlace glucosídico al difosfato de uridina ) es un intermediario en el proceso y se forma en el hígado . Un ejemplo es la N-glucuronidación de una amina aromática , 4-aminobifenilo , por UGT1A4 o UGT1A9 del hígado humano, de rata o de ratón. [2]
Las sustancias resultantes de la glucuronidación se conocen como glucurónidos (o glucuronósidos) y suelen ser mucho más solubles en agua que las sustancias que no contienen ácido glucurónico a partir de las cuales se sintetizaron originalmente. El cuerpo humano utiliza la glucuronidación para hacer que una gran variedad de sustancias sean más solubles en agua y, de esta manera, permitir su posterior eliminación del cuerpo a través de la orina o las heces (a través de la bilis del hígado). Las hormonas se glucuronizan para permitir un transporte más fácil por el cuerpo. Los farmacólogos han asociado los medicamentos al ácido glucurónico para permitir una administración más eficaz de una amplia gama de posibles terapias. A veces, las sustancias tóxicas también son menos tóxicas después de la glucuronidación.
La conjugación de moléculas xenobióticas con especies moleculares hidrófilas como el ácido glucurónico se conoce como metabolismo de fase II .
Sitios
La glucuronidación ocurre principalmente en el hígado , aunque la enzima responsable de su catálisis , la UDP-glucuroniltransferasa , se ha encontrado en todos los órganos corporales principales (por ejemplo, intestino , riñones , cerebro , glándula suprarrenal , bazo y timo ). [3] [4]
Factores generales de influencia
Diversos factores afectan la velocidad de glucuronidación, lo que a su vez afectará la eliminación de estas moléculas del organismo. Por lo general, una mayor velocidad de glucuronidación produce una pérdida de potencia de los fármacos o compuestos en cuestión.
| Factor | Efecto sobre la glucuronidación [5] | Principales fármacos o compuestos afectados [5] | |
|---|---|---|---|
| Edad | Niño | ↑ | Cloranfenicol , morfina , paracetamol , bilirrubina , esteroides |
| Anciano | ↑ o sin cambios | No se encontraron cambios en el paracetamol, el oxazepam , el temazepam ni el propranolol . Se encontró una disminución del aclaramiento de la codeína -6-glucurónido y una disminución del aclaramiento no unido del oxazepam en los ancianos. | |
| Sexo | Hembras | ↓ | El aclaramiento es mayor en los hombres para paracetamol, oxazepam, temazepam y propranolol. Posible papel aditivo con CYP1A2 que resulta en concentraciones más altas de clozapina y olanzapina en mujeres |
| Hombres | ↑ | ||
| Hábito corporal | Sobrepeso | ↑ | La depuración de lorazepam, oxazepam, temazepam y paracetamol probablemente sea el resultado de un aumento del tamaño del hígado y de la cantidad de enzimas. |
| Bajo peso/desnutrición | ↓ | Cloranfenicol, paracetamol | |
| Estados de enfermedad | Hepatitis fulminante, cirrosis | ↓ | Zidovudina, oxazepam, lamotrigina |
| Hipotiroidismo | ↓ | Oxazepam, paracetamol | |
| VIH | ↓ | Paracetamol | |
| Fumar tabaco | ↑ | Propranolol, oxazepam, lorazepam, paracetamol. Posible papel aditivo en la inducción de CYP1A2, lo que provoca una disminución de la concentración de clozapina y olanzapina. | |
Medicamentos afectados
Muchos fármacos que son sustratos de la glucuronidación como parte de su metabolismo se ven afectados significativamente por inhibidores o inductores de sus tipos específicos de glucuroniltransferasa:
| Sustrato | Inhibidores de la glucuronidación [5] | Inductores de la glucuronidación [5] [6] |
|---|---|---|
| Morfina |
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| Oxazepam |
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| Bilirrubina |
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| Paracetamol |
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| Androsterona |
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| Carbamazepina -10,11-transdiol |
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| Codeína |
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| Lamotrigina |
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| Lorazepam |
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| Temazepam |
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| Testosterona |
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| Zidovudina |
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Referencias
- ^ King C, Rios G, Green M, Tephly T (2000). "UDP-glucuronosiltransferasas". Curr. Drug Metab . 1 (2): 143–61. doi :10.2174/1389200003339171. PMID 11465080.
- ^ Al-Zoughool M., Talaska, G. (2006). "N-glucuronidación de 4-aminobifenilo por microsomas hepáticos: optimización de las condiciones de reacción y caracterización de las isoformas de la UDP-glucoronosiltransferasa". J. Appl. Toxicol . 26 (6): 524–532. doi :10.1002/jat.1172. PMID 17080401. S2CID 19782863.
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ^ Ohno S, Nakajin, Shizuo (6 de octubre de 2008). "Determinación de la expresión de ARNm de UDP-glucuronosiltransferasas humanas y aplicación para la localización en diversos tejidos humanos mediante reacción en cadena de polimerasa-transcriptasa inversa en tiempo real". Metabolismo y disposición de fármacos . 37 (1). Sociedad Estadounidense de Farmacología y Terapéutica Experimental : 32–40. doi :10.1124/dmd.108.023598. PMID 18838504. S2CID 5150289 . Consultado el 7 de noviembre de 2010 .
- ^ Bock K, Köhle C (2005). "UDP-glucuronosiltransferasa 1A6: aspectos estructurales, funcionales y reguladores". Enzimas de conjugación de fase II y sistemas de transporte . Métodos en enzimología. Vol. 400. págs. 57–75. doi :10.1016/S0076-6879(05)00004-2. ISBN 978-0-12-182805-9. Número de identificación personal 16399343.
- ^ abcd A menos que se especifique lo contrario en los cuadros, la referencia es: Liston H, Markowitz J, Devane C (2001). "Glucuronidación de fármacos en psicofarmacología clínica". Journal of Clinical Psychopharmacology . 21 (5): 500–515. doi :10.1097/00004714-200110000-00008. PMID 11593076. S2CID 6068811.
- ^ Neil B. Sandson, Introducción a la interacción entre fármacos
