Gp41
Subunidad del complejo proteico de la envoltura de los retrovirus
GP41
Ejemplos de estructuras cristalinas de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 Gp41
Identificadores
SímboloGP41
PfamPF00517
InterprofesionalIPR000328
SCOP22siv / ALCANCE / SUPFAM
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La gp41, también conocida como glicoproteína 41 , es una subunidad del complejo proteico de la envoltura de los retrovirus , incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La gp41 es una proteína transmembrana que contiene varios sitios dentro de su ectodominio que son necesarios para la infección de las células huésped. Como resultado de su importancia en la infección de las células huésped, también ha recibido mucha atención como objetivo potencial para las vacunas contra el VIH .

Modificaciones genéticas y postraduccionales

La gp41 está codificada con la gp120 como una gp160 por el gen env del VIH. A continuación, la gp160 es glicosilada extensamente y escindida proteolíticamente por la furina , una proteasa celular del huésped . La alta glicosilación de las glicoproteínas codificadas por env les permite escapar del sistema inmunológico del cuerpo humano . Sin embargo, a diferencia de la gp120, la gp41 está menos glicosilada y más conservada (menos propensa a variaciones genéticas ). [1] Una vez que la gp160 se ha escindido en sus subunidades individuales, las subunidades se asocian de forma no covalente en la superficie de la envoltura viral . [ cita requerida ]

Estructura

La gp41 y la gp120, cuando están unidas entre sí de forma no covalente, se denominan complejo de la proteína de la espícula y se forman como un heterotrímero de tres gp41 y tres gp120. [2] Estos complejos que se encuentran en la superficie del VIH son responsables de la unión, la fusión y, en última instancia, la infección de las células huésped. La estructura es similar a una jaula con un centro hueco que inhibe el acceso de los anticuerpos . Mientras que la gp120 se encuentra en la superficie de la envoltura viral, la gp41 es la porción transmembrana del complejo de la proteína de la espícula con una porción de la glucoproteína enterrada dentro de la envoltura viral en todo momento. [3]

La gp41 tiene tres regiones prominentes dentro de la secuencia: el ectodominio, el dominio transmembrana y el dominio citoplasmático. El ectodominio, que comprende los residuos 511-684, se puede dividir en la región del péptido de fusión (residuos 512-527), la repetición helicoidal de heptada N-terminal (NHR) y la repetición heptada C-terminal (CHR). [3] [4] Además de estas regiones, también hay una región de bucle que contiene enlaces disulfuro que estabilizan la estructura de horquilla (la conformación plegada de la gp41) y una región llamada región externa proximal a la membrana (MPER) que contiene pliegues que son regiones diana del antígeno . [3] [1] La región del péptido de fusión normalmente está enterrada u oculta por las interacciones no covalentes entre la gp120 y la gp41, en un punto que parece un toro . Esto evita que el péptido de fusión interactúe con otras regiones que no son su región diana prevista. [2]

Función

En un virión libre , los péptidos de fusión en los extremos amino de gp41 están enterrados dentro del complejo de la envoltura en un estado inactivo no fusogénico que se estabiliza mediante un enlace no covalente con gp120 . Gp120 se une a un CD4 y a un correceptor ( CCR5 o CXCR4 ), que se encuentran en células susceptibles, como las células T colaboradoras y los macrófagos . [5] Como resultado, se produce una cascada de cambios conformacionales en las proteínas gp120 y gp41. Estos cambios conformacionales comienzan con gp120 que se reorganiza para exponer los sitios de unión de los correceptores mencionados anteriormente. El núcleo de gp41 luego se pliega en una estructura de haz de seis hélices (una bobina enrollada) que expone los péptidos de fusión gp41 hidrófobos previamente ocultos que se insertan en la membrana de la célula huésped, lo que permite que se produzca la fusión. [2] Este proceso de fusión se ve facilitado por la estructura conformacional en horquilla. [6] [7] El núcleo interno de esta conformación está formado por 3 NHR que tienen bolsillos hidrofóbicos que le permiten unirse de forma antiparalela a residuos específicos en el CHR. [4] [2] El proceso de activación se produce fácilmente, lo que sugiere que el estado inactivo de gp41 es metaestable y los cambios conformacionales permiten que gp41 alcance su estado activo más estable. Además, estos cambios conformacionales son procesos irreversibles. [8]

Proceso de fusión del VIH-1. Implica ambas subunidades del complejo de la envoltura. Cabe destacar que gp41 se muestra en verde con su región transmembrana enterrada en la membrana del virión, ambos segmentos de repeticiones de heptada (CHR más cerca del virus y NHR más cerca de la célula huésped) antes y después de los cambios conformacionales, y el extremo N-terminal del ectodominio en gris. En los dos últimos paneles señalados por las flechas rojas, se observa gp41 después de la penetración en la célula huésped y después de un cambio conformacional que da lugar al haz de seis hélices que acerca las membranas viral y celular.

Como objetivo farmacológico

La interacción de los péptidos de fusión de gp41 con la célula diana provoca la formación de una estructura intermedia, prehorquilla, que une y fusiona las membranas del virus y del huésped. La estructura prehorquilla tiene una vida media relativamente larga, lo que la convierte en un objetivo potencial para la intervención terapéutica y los péptidos inhibidores. [9]

La enfuvirtida (también conocida como T-20) es un fármaco inhibidor de la fusión de péptidos alfa de 36 residuos que se une a la estructura de prehorquilla y evita la fusión de la membrana y la entrada del VIH-1 a la célula. La vulnerabilidad de esta estructura ha iniciado el desarrollo de todo un espectro de fármacos que impiden la fusión. [10] [11] En el desarrollo de estos fármacos, los investigadores se enfrentan a desafíos porque la conformación que permite la inhibición se produce muy rápidamente y luego se reorganiza. [12] La enfuvirtida tiene específicamente una baja disponibilidad oral y es procesada y expulsada rápidamente por el cuerpo. Algunas cepas del VIH también han desarrollado resistencia a la T-20. Para sortear las dificultades que conlleva el uso de la T-20, los investigadores han buscado inhibidores basados ​​en péptidos. [3] También se ha demostrado que una variedad de moléculas naturales se unen a la gp41 y evitan la entrada del VIH-1. [13]

El MPER es una región que se ha estudiado como un objetivo potencial debido a su capacidad de ser reconocido por anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) , pero no ha sido un objetivo muy bueno porque la respuesta inmune que provoca no es muy fuerte y porque es la porción de gp41 que ingresa a la membrana celular (y entonces no puede ser alcanzada por anticuerpos). [14] Además de las regiones de unión al antígeno en los pliegues de MPER, hay otros objetivos que podrían resultar regiones de unión al antígeno efectivas, incluyendo los bolsillos hidrofóbicos del núcleo NHR que se forma después del cambio conformacional en gp41 que crea el haz de seis hélices. [1] Estos bolsillos podrían servir potencialmente como objetivos para inhibidores de moléculas pequeñas. [4] El péptido de fusión en el extremo N-terminal de gp41 también es un objetivo potencial porque contiene epítopos de anticuerpos neutralizantes. [15] N36 y C34, o péptidos basados ​​en NHR y CHR (o secuencias cortas de aminoácidos que imitan porciones de gp41) también pueden actuar como antígenos efectivos debido a su alta afinidad de unión. Además de tener una afinidad de unión mucho mayor en comparación con su monómero, C34 también inhibe muy bien al VIH resistente a T-20, lo que lo convierte en una alternativa potencialmente buena a los tratamientos que involucran enfuviritide. [12] También se ha demostrado que los inhibidores de moléculas pequeñas que pueden unirse a dos bolsillos hidrofóbicos a la vez son 40-60 veces más potentes y tienen potencial para futuros desarrollos. [16] Más recientemente, la interfaz gp120-gp41 se está considerando como un objetivo para bNAb. [1]

Referencias

  1. ^ abcd Wibmer, Constantinos Kurt; Moore, Penny L.; Morris, Lynn (2015). "Objetivos de anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH". Current Opinion in HIV and AIDS . 10 (3): 135–143. doi :10.1097/coh.0000000000000153. PMC  4437463 . PMID  25760932.
  2. ^ abcd Mao, Youdong; Wang, Liping; Gu, Christopher; Herschhorn, Alon; Xiang, Shi-Hua; Haim, Hillel; Yang, Xinzhen; Sodroski, Joseph (2012). "Organización de subunidades del trímero de glicoproteína de la envoltura del VIH-1 unida a la membrana". Nature Structural & Molecular Biology . 19 (9): 893–899. doi :10.1038/nsmb.2351. PMC 3443289 . PMID  22864288. 
  3. ^ abcd Yi, Hyun A.; Fochtman, Brian C.; Rizzo, Robert C.; Jacobs, Amy (1 de enero de 2016). "Inhibición de la entrada del VIH mediante la selección de la subunidad transmembrana de la envoltura gp41". Current HIV Research . 14 (3): 283–294. doi :10.2174/1570162x14999160224103908. ISSN  1873-4251. PMC 4909398 . PMID  26957202. 
  4. ^ abc Lu, Lu; Yu, Fei; Cai, Lifeng; Debnath, Asim; Jiang, Shibo (2015). "Desarrollo de inhibidores de la entrada del VIH de moléculas pequeñas dirigidos específicamente a gp120 o gp41". Temas actuales en química medicinal . 16 (10): 1074–1090. doi :10.2174/1568026615666150901114527. PMC 4775441 . PMID  26324044. 
  5. ^ Chan DC, Kim PS (mayo de 1998). "Entrada del VIH y su inhibición". Cell . 93 (5): 681–4. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81430-0 . PMID  9630213. S2CID  10544941.
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