Genes Hox en anfibios y reptiles

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Los genes Hox juegan un papel importante en algunos anfibios y reptiles en su capacidad de regenerar extremidades perdidas, especialmente los genes HoxA y HoxD. ^[1]

Si los procesos involucrados en la formación de nuevos tejidos pueden ser aplicados mediante ingeniería inversa en humanos, podría ser posible curar lesiones de la médula espinal o el cerebro, reparar órganos dañados y reducir las cicatrices y la fibrosis después de una cirugía. ^{[2] [3]} A pesar de la gran conservación de los genes Hox a través de la evolución, los mamíferos y los humanos específicamente no pueden regenerar ninguna de sus extremidades. Esto plantea la pregunta de por qué los humanos que también poseen un análogo de estos genes no pueden regenerar y regenerar extremidades. Además de la falta de un factor de crecimiento específico , los estudios han demostrado que algo tan pequeño como las diferencias de pares de bases entre los análogos Hox de anfibios y humanos juegan un papel crucial en la incapacidad humana para reproducir extremidades. ^[4] Las células madre indiferenciadas y la capacidad de tener polaridad en los tejidos son vitales para este proceso.

Algunos anfibios y reptiles tienen la capacidad de regenerar extremidades, ojos, médula espinal, corazón, intestinos y mandíbulas superior e inferior. El tritón japonés de vientre de fuego puede regenerar su cristalino ocular 18 veces en un período de 16 años y conservar sus propiedades estructurales y funcionales. ^[5] Las células en el lugar de la lesión tienen la capacidad de desdiferenciarse , reproducirse rápidamente y diferenciarse nuevamente para crear una nueva extremidad u órgano.

Los genes Hox son un grupo de genes relacionados que controlan el diseño corporal de un embrión a lo largo del eje cabeza-cola. Son responsables de la diferenciación de los segmentos corporales y expresan la disposición de numerosos componentes corporales durante el desarrollo embrionario inicial. ^[6] Principalmente, estos conjuntos de genes se utilizan durante el desarrollo de los diseños corporales al codificar los factores de transcripción que desencadenan la producción de estructuras específicas de los segmentos corporales. Además, en la mayoría de los animales, estos genes se disponen a lo largo del cromosoma de manera similar al orden en el que se expresan a lo largo del eje anteroposterior. ^[7]

Las variantes de los genes Hox se encuentran en casi todos los filos, con la excepción de la esponja , que utiliza un tipo diferente de genes de desarrollo. ^[8] La homología de estos genes es de gran interés para los científicos, ya que pueden contener más respuestas a la evolución de muchas especies . De hecho, estos genes demuestran un grado tan alto de homología que una variante del gen Hox humano, HOXB4 , podría imitar la función de su homólogo en la mosca de la fruta ( Drosophila ). ^[9] Los estudios sugieren que la regulación y otros genes diana en diferentes especies son en realidad lo que causa una diferencia tan grande en la diferencia fenotípica entre especies. ^[10]

Los genes Hox contienen una secuencia de ADN conocida como homeobox que está involucrada en la regulación de patrones de desarrollo anatómico. Contienen una secuencia de ADN específica con el objetivo de proporcionar instrucciones para hacer una cadena de 60 bloques de construcción de proteínas - aminoácidos - que se conocen como homeodominio . ^[11] La mayoría de las proteínas que contienen homeodominio funcionan como factores de transcripción y fundamentalmente se unen y regulan la actividad de diferentes genes. El homeodominio es el segmento de la proteína que se une a regiones reguladoras precisas de los genes objetivo. ^[6] Los genes dentro de la familia homeobox están implicados en una amplia variedad de actividades significativas durante el crecimiento. ^[11] Estas actividades incluyen dirigir el desarrollo de extremidades y órganos a lo largo del eje anteroposterior y regular el proceso por el cual las células maduran para llevar a cabo funciones específicas, un proceso conocido como diferenciación celular . Ciertos genes homeobox pueden actuar como supresores de tumores , lo que significa que ayudan a evitar que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de manera descontrolada. ^[6]

Debido a que los genes homeobox tienen tantas funciones importantes, las mutaciones en estos genes son responsables de una amplia gama de trastornos del desarrollo. ^[11] Los cambios en ciertos genes homeobox a menudo resultan en trastornos oculares y causan un desarrollo anormal de la cabeza, la cara y los dientes. Además, la actividad aumentada o disminuida de ciertos genes homeobox se ha asociado con varias formas de cáncer en etapas posteriores de la vida. ^[6]

Esencialmente, los genes Hox contribuyen a la especificación de tres componentes principales del desarrollo de las extremidades , incluyendo el estilópodo, el zeugópodo y el autópodo. ^[12] Ciertas mutaciones en los genes Hox pueden conducir potencialmente a pérdidas proximales y/o distales junto con diferentes anomalías. Se han creado tres modelos diferentes para delinear el patrón de estas regiones. ^[12] La zona de actividad polarizante (ZPA) en el brote de la extremidad tiene actividad organizadora de patrones a través de la utilización de un gradiente de morfógeno de una proteína llamada Sonic hedgehog (Shh). ^[12] Sonic hedgehog se activa en la región posterior a través de la expresión temprana de genes HoxD, junto con la expresión de Hoxb8. Shh se mantiene en la parte posterior a través de un bucle de retroalimentación entre la ZPA y el AER. Shh escinde el complejo represor transcripcional Ci/Gli3 para convertir el factor de transcripción Gli3 en un activador, que activa la transcripción de genes HoxD a lo largo del eje anterior/posterior. ^[12] Es evidente que diferentes genes Hox son fundamentales para el desarrollo adecuado de las extremidades en diferentes anfibios.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio dirigido a los genes Hox-9 a Hox-13 en diferentes especies de ranas y otros anfibios. De manera similar a un antiguo grupo de tetrápodos con diversos tipos de extremidades, es importante señalar que los anfibios son necesarios para comprender el origen y la diversificación de las extremidades en diferentes vertebrados terrestres. ^[11] Se realizó un estudio de PCR ( reacción en cadena de la polimerasa ) en dos especies de cada orden de anfibios para identificar Hox-9 a Hox-13. Se identificaron quince genes Hox posteriores distintos y un retropseudogén, y el primero confirma la existencia de cuatro grupos Hox en cada orden de anfibios. ^[11] No se recuperaron ciertos genes que se esperaba que aparecieran en todos los tetrápodos, según el complemento Hox posterior de mamíferos, peces y celacantos. HoxD-12 está ausente en ranas y posiblemente en otros anfibios. Por definición, el autopodio es el segmento distal de una extremidad, que comprende la mano o el pie. Considerando la función de Hox-12 en el desarrollo del autopodio, la pérdida de este gen puede estar relacionada con la ausencia del quinto dedo en ranas y salamandras. ^[11]

Como se mencionó anteriormente, los genes Hox codifican factores de transcripción que regulan los procesos de desarrollo embrionario y postembrionario. ^{[13] [14]} La expresión de los genes Hox está regulada en parte por la disposición espacial ajustada de las regiones de ADN codificante y no codificante conservadas . ^[13] Se considera que el potencial de alteraciones evolutivas en la composición del grupo Hox es pequeño entre los vertebrados. Por otro lado, estudios recientes de un pequeño número de taxones no mamíferos proponen una mayor disimilitud de la considerada inicialmente. ^[13] A continuación, se analizó la secuenciación generacional de fragmentos genómicos considerables de más de 100 kilobases del tritón oriental ( Notophthalmus viridescens ). Posteriormente, se encontró que la composición de los genes del grupo Hox se conservaba en relación con las regiones ortólogas de otros vertebrados. Además, se encontró que la longitud de los intrones y las regiones intergénicas variaba. ^[13] En particular, la distancia entre HoxD13 y HoxD11 es mayor en el tritón que en las regiones ortólogas de especies de vertebrados con grupos Hox expandidos y se predice que excede la longitud de todos los grupos HoxD (HoxD13–HoxD4) de humanos, ratones y ranas. ^[13] Se reconocieron muchas secuencias de ADN recurrentes para los grupos Hox del tritón, contando un enriquecimiento de secuencias de ADN similares a transposones similares a fragmentos genómicos no codificantes. Los investigadores encontraron que los resultados sugieren que la expansión del grupo Hox y la acumulación de transposones son características comunes de los vertebrados tetrápodos no mamíferos. ^[13]

Después de la pérdida de una extremidad, las células se unen para formar un grupo conocido como blastema . ^[15] Esto superficialmente parece indiferenciado, pero las células que se originaron en la piel luego se desarrollan en nueva piel, las células musculares en nuevo músculo y las células del cartílago en nuevo cartílago. Solo las células de justo debajo de la superficie de la piel son pluripotentes y capaces de desarrollarse en cualquier tipo de célula. ^{[16] Las regiones genómicas Hox} de la salamandra muestran elementos de conservación y variedad en comparación con otras especies de vertebrados. Mientras que la estructura y la organización de los genes codificantes Hox se conservan, los grupos Hox del tritón muestran variación en las longitudes de los intrones y las regiones intergénicas , y la región HoxD13–11 excede las longitudes de los segmentos ortólogos incluso entre las especies de vertebrados con grupos Hox expandidos. ^[13] Los investigadores han sugerido que la expansión de HoxD13–11 fue anterior a una amplificación del tamaño del genoma basal de la salamandra que ocurrió hace aproximadamente 191 millones de años, porque se preservó en los tres grupos de anfibios existentes. ^[13] La verificación complementaria apoya la propuesta de que los grupos Hox son compatibles con la evolución estructural y la variación está presente en las longitudes de los intrones y las regiones intergénicas, números relativamente altos de secuencias repetitivas y acumulaciones no aleatorias de transposones de ADN en tritones y lagartijas . ^[13] Los investigadores encontraron que la acumulación no aleatoria de transposones similares al ADN posiblemente podría cambiar la codificación del desarrollo al generar motivos de secuencia para el control transcripcional .

En conclusión, los datos disponibles de varios tetrápodos no mamíferos sugieren que la flexibilidad estructural de Hox es la regla, no la excepción. ^[13] Se cree que esta elasticidad puede permitir la variación del desarrollo entre taxones no mamíferos. Esto es, por supuesto, cierto tanto para la embriogénesis como durante la redistribución de los genes Hox durante los procesos de desarrollo postembrionario, como la metamorfosis y la regeneración. ^[13]

Otro fenómeno que existe en modelos animales es la presencia de campos de gradiente en el desarrollo temprano. Más específicamente, esto se ha demostrado en el anfibio acuático: el tritón . Estos "campos de gradiente", como se los conoce en biología del desarrollo , tienen la capacidad de formar los tejidos apropiados para los que están diseñados cuando se introducen o trasplantan células de otras partes del embrión en campos específicos. El primer informe de esto fue en 1934. Originalmente, no se conocía el mecanismo específico detrás de este fenómeno bastante extraño, sin embargo, se ha demostrado que los genes Hox prevalecen detrás de este proceso. Más específicamente, un concepto ahora conocido como polaridad se ha implementado como uno, pero no el único, de los mecanismos que impulsan este desarrollo.

Los estudios realizados por Oliver y sus colegas en 1988 demostraron que había diferentes concentraciones del antígeno XIHbox 1 a lo largo del mesodermo anteroposterior de varios modelos animales en desarrollo. ^[17] Una conclusión a la que se llegó es que esta variada concentración de expresión de proteínas está causando en realidad la diferenciación entre varios tejidos y podría ser uno de los culpables de estos denominados "campos de gradiente". ^[18] Si bien los productos proteicos de los genes Hox están fuertemente involucrados en estos campos y en la diferenciación en anfibios y reptiles, hay otros factores causales involucrados. Por ejemplo, se ha demostrado que el ácido retinoico y otros factores de crecimiento desempeñan un papel en estos campos de gradiente. ^[19]