Prenilación
Adición de fracciones hidrofóbicas a proteínas u otras biomoléculas

Fórmula esquelética del grupo prenil.

La prenilación (también conocida como isoprenilación o lipidación ) es la adición de moléculas hidrófobas a una proteína o biomolécula . Generalmente se asume que los grupos prenil (3-metilbut-2-en-1-il) facilitan la unión a las membranas celulares , de manera similar a los anclajes lipídicos como el anclaje GPI , aunque no se ha observado evidencia directa de esto. Se ha demostrado que los grupos prenil (también llamados grupos isoprenil, que tienen un átomo de hidrógeno más que el isopreno ) son importantes para la unión proteína-proteína a través de dominios de unión prenil especializados.

Prenilación de proteínas

La prenilación de proteínas implica la transferencia de una fracción farnesilo o geranilgeranilo a la(s) cisteína (s) C-terminal (es) de la proteína diana. Hay tres enzimas que llevan a cabo la prenilación en la célula: la farnesil transferasa, la proteasa Caax y la geranilgeranilo transferasa I. [1]

La farnesilación es un tipo de prenilación, una modificación postraduccional de las proteínas mediante la cual se añade un grupo isoprenilo a un residuo de cisteína. [2] Es un proceso importante para mediar las interacciones proteína-proteína y proteína-membrana. [3]

Sitios de prenilación

Existen al menos 3 tipos de sitios que son reconocidos por las enzimas de prenilación. El motivo CaaX se encuentra en el extremo COOH de las proteínas, como las láminas o Ras. El motivo consta de una cisteína (C), dos aminoácidos alifáticos ("aa") y algún otro aminoácido terminal ("X"). Si la posición X es serina , alanina o metionina , la proteína está farnesilada. Por ejemplo, en la rodopsina quinasa la secuencia es CVLS. Si X es leucina , la proteína está geranilgeranilada. [4] El segundo motivo para la prenilación es CXC , que, en la proteína relacionada con Ras Rab3A, conduce a la geranilgeranilación tanto en los residuos de cisteína como a la esterificación de metilo. [4] El tercer motivo, CC , también se encuentra en las proteínas Rab, donde parece dirigir solo la geranilgeranilación pero no la metilación del carboxilo. [4] La metilación de carboxilo solo ocurre en proteínas preniladas. [4]

Farnesiltransferasa y geranilgeraniltransferasa I

La farnesiltransferasa y la geranilgeraniltransferasa I son proteínas muy similares. Constan de dos subunidades, la subunidad α, que es común a ambas enzimas, y la subunidad β, cuya identidad de secuencia es de solo el 25%. Estas enzimas reconocen la caja CaaX en el extremo C-terminal de la proteína diana. C es la cisteína que está prenilada, a es cualquier aminoácido alifático y la identidad de X determina qué enzima actúa sobre la proteína. La farnesiltransferasa reconoce cajas CaaX donde X = M, S, Q, A o C, mientras que la geranilgeraniltransferasa I reconoce cajas CaaX con X = L o E.

Geranilgeranil transferasa de Rab

La geranilgeraniltransferasa Rab, o geranilgeraniltransferasa II, transfiere (normalmente) dos grupos geranilgeranilo a la(s) cisteína(s) en el extremo C de las proteínas Rab . El extremo C de las proteínas Rab varía en longitud y secuencia y se denomina hipervariable. Por lo tanto, las proteínas Rab no tienen una secuencia de consenso, como la caja CAAX, que la geranilgeranil transferasa Rab puede reconocer. Las proteínas Rab suelen terminar en un motivo CC o CXC. En cambio, las proteínas Rab se unen mediante la proteína de escolta Rab (REP) sobre una región más conservada de la proteína Rab y luego se presentan a la geranilgeraniltransferasa Rab. Una vez que las proteínas Rab están preniladas, el ancla o anclas lipídicas garantizan que las Rab ya no sean solubles. Por lo tanto, REP juega un papel importante en la unión y solubilización de los grupos geranilgeranilo y entrega la proteína Rab a la membrana celular relevante.

Sustratos

Ambas cadenas de isoprenoides, el pirofosfato de geranilgeranilo (GGpp) y el pirofosfato de farnesilo, son productos de la vía de la HMG-CoA reductasa . El producto de la HMG CoA reductasa es el mevalonato. Al combinar precursores con 5 carbonos, la vía produce posteriormente pirofosfato de geranilo (10 carbonos), pirofosfato de farnesilo (15 carbonos) y pirofosfato de geranilgeranilo (20 carbonos). También se pueden combinar dos grupos de pirofosfato de farnesilo para formar escualeno, el precursor del colesterol . Esto significa que las estatinas , que inhiben la HMG CoA reductasa, inhiben la producción tanto de colesterol como de isoprenoides.

Cabe señalar que, en la vía de la HMG-CoA reductasa/mevalonato, los precursores ya contienen un grupo pirofosfato, y los isoprenoides se producen con un grupo pirofosfato. No se conoce ninguna actividad enzimática que pueda llevar a cabo la reacción de prenilación con el alcohol isoprenoide. Sin embargo, se ha demostrado la actividad enzimática de las quinasas isoprenoides capaces de convertir los alcoholes isoprenoides en pirofosfatos isoprenoides. [5] De acuerdo con esto, se ha demostrado que el farnesol y el geranilgeraniol pueden rescatar los efectos causados ​​por las estatinas o los bifosfonatos nitrogenados , lo que respalda aún más que los alcoholes pueden estar involucrados en la prenilación, probablemente a través de la fosforilación al pirofosfato isoprenoide correspondiente.

Las proteínas que experimentan prenilación incluyen Ras , que desempeña un papel central en el desarrollo del cáncer. Esto sugiere que los inhibidores de las enzimas de prenilación (p. ej., farnesiltransferasa ) pueden influir en el crecimiento del tumor. En el caso de las formas K y N-Ras de Ras, cuando las células se tratan con FTI , estas formas de Ras pueden experimentar prenilación alterna en forma de geranilgeranilación. [6] Trabajos recientes han demostrado que los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) también inhiben la geranilgeraniltransferasa Rab y que el éxito de dichos inhibidores en ensayos clínicos puede deberse tanto a los efectos sobre la prenilación de Rab como sobre la prenilación de Ras. Los inhibidores de las enzimas preniltransferasas muestran diferente especificidad para las preniltransferasas, dependiendo del compuesto específico que se utilice.

Además de las GTPasas, se ha demostrado que la proteína quinasa GRK1, también conocida como rodopsina quinasa (RK), sufre farnesilación y metilación de carboxilo dirigida por la secuencia de la caja CaaX CVLS carboxilo terminal de la proteína. [7] Se ha demostrado que la consecuencia funcional de estas modificaciones postraduccionales desempeña un papel en la regulación de la fosforilación dependiente de la luz de la rodopsina , un mecanismo involucrado en la adaptación a la luz. [8]

Inhibidores

Los FTI también se pueden utilizar para inhibir la farnesilación en parásitos como Trypanosoma brucei y la malaria . Los parásitos parecen ser más vulnerables a la inhibición de la farnesiltransferasa que los humanos. En algunos casos, esto puede deberse a que carecen de geranilgeraniltransferasa I. Por lo tanto, es posible que el desarrollo de fármacos antiparasitarios se "aproveche" del desarrollo de FTI para la investigación del cáncer.

Además, los FTI han demostrado ser prometedores en el tratamiento de un modelo de ratón con progeria , y en mayo de 2007 se inició un ensayo clínico de fase II utilizando el FTI lonafarnib para niños con progeria. [9]

En la transducción de señales a través de la proteína G, la palmitoilación de la subunidad α, la prenilación de la subunidad γ y la miristoilación participan en la unión de la proteína G a la superficie interna de la membrana plasmática para que la proteína G pueda interactuar con su receptor. [10]

Prenilación de moléculas pequeñas

Las moléculas pequeñas también pueden sufrir prenilación, como en el caso de los prenilflavonoides y otros meroterpenoides . Recientemente se describió la prenilación de un derivado de la vitamina B2 (mononucleótido de flavina). [ 11]

Longevidad y efectos cardíacos

Un estudio de 2012 concluyó que el tratamiento con estatinas aumenta la esperanza de vida y mejora la salud cardíaca en Drosophila al reducir la prenilación de proteínas específicas. El estudio concluyó: "Estos datos son la evidencia más directa hasta la fecha de que la disminución de la prenilación de proteínas puede aumentar la salud cardíaca y la esperanza de vida en cualquier especie de metazoo, y puede explicar los efectos pleiotrópicos (no relacionados con el colesterol) de las estatinas en la salud". [12]

Un ensayo clínico de 2012 exploró el enfoque de inhibición de la prenilación de proteínas con cierto grado de éxito en el tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford , un trastorno multisistémico que causa retraso en el crecimiento y aterosclerosis acelerada que conduce a una muerte temprana. [13] [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ PJ Casey y MC Seabra (1996). "Proteínas preniltransferasas". Revista de química biológica . 271 (10): 5289–5292. doi : 10.1074/jbc.271.10.5289 . PMID  8621375.
  2. ^ Maltese WA (diciembre de 1990). "Modificación postraduccional de proteínas por isoprenoides en células de mamíferos". FASEB J . 4 (15): 3319–28. doi : 10.1096/fasebj.4.15.2123808 . PMID  2123808. S2CID  17511637.
  3. ^ G. Novelli y MR D'Apice (2012). "Farnesilación de proteínas y enfermedad". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 35 (5): 917–926. doi :10.1007/s10545-011-9445-y. PMID  22307208. S2CID  11555502.
  4. ^ abcd Marshall, CJ (26 de marzo de 1993). "Prenilación de proteínas: un mediador de las interacciones proteína-proteína". Science . 259 (5103): 1865–1866. Bibcode :1993Sci...259.1865M. doi :10.1126/science.8456312. ISSN  0036-8075. PMID  8456312.
  5. ^ Bentinger, M.; Grünler, J.; Peterson, E.; Swiezewska, E.; Dallner, G. (1998). "Fosforilación de farnesol en microsomas de hígado de rata: propiedades de la farnesol quinasa y la farnesil fosfato quinasa". Archivos de bioquímica y biofísica . 353 (2): 191–198. doi :10.1006/abbi.1998.0611. PMID  9606952.
  6. ^ Whyte, D.; Kirschmeier, P.; Hockenberry, T.; Nunez-Oliva, I.; James, L.; Catino, J.; Bishop, W.; Pai, J. (1997). "K- y N-Ras son geranilgeranilados en células tratadas con inhibidores de la farnesil proteína transferasa". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(22): 14459–14464. doi : 10.1074/jbc.272.22.14459 . PMID  9162087.
  7. ^ Inglese, J.; Glickman, JF; Lorenz, W.; Caron, MG; Lefkowitz, RJ (1992). "Isoprenilación de una proteína quinasa: farnesilación/metilación de α-carboxilo requerida para la actividad enzimática completa de la rodopsina quinasa". J. Biol. Chem . 267 (3): 1422–1425. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45960-1 . PMID  1730692.
  8. ^ Inglese, J.; Koch, WJ; Caron, MG; Lefkowitz, RJ (1992). "Isoprenilación en la regulación de la transducción de señales por quinasas del receptor acoplado a proteína G". Nature . 359 (6391): 147–150. Bibcode :1992Natur.359..147I. doi :10.1038/359147a0. PMID  1522899. S2CID  4314755.
  9. ^ Kleinman, Monica E. (11 de junio de 2019). "Ensayo de fase II de lonafarnib (un inhibidor de la farnesiltransferasa) para la progeria". {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
  10. ^ Wall, MA; Coleman, DE; Lee, E; Iñiguez-Lluhi, JA; Posner, BA; Gilman, AG; Sprang, SR (15 de diciembre de 1995). "La estructura del heterotrímero de proteína G Gi alfa 1 beta 1 gamma 2". Cell . 83 (6): 1047–58. doi : 10.1016/0092-8674(95)90220-1 . PMID  8521505.
  11. ^ Clarke, CF; Allan, CM (2015). "Bioquímica: papel inesperado de la vitamina B2". Nature . 522 (7557): 427–428. Bibcode :2015Natur.522..427C. doi : 10.1038/nature14536 . PMID  26083748.
  12. ^ Spindler SR, Li R, Dhahbi JM, Yamakawa A, Mote P, Bodmer R, Ocorr K, Williams RT, Wang Y, Ablao KP (2012). "El tratamiento con estatinas aumenta la esperanza de vida y mejora la salud cardíaca en Drosophila al disminuir la prenilación de proteínas específicas". PLOS ONE . ​​7 (6): e39581. Bibcode :2012PLoSO...739581S. doi : 10.1371/journal.pone.0039581 . PMC 3380867 . PMID  22737247. 
  13. ^ Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, et al. (octubre de 2012). "Ensayo clínico de un inhibidor de la farnesiltransferasa en niños con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford". Proc. Natl. Sci. USA . 109 (41): 16666–71. Bibcode :2012PNAS..10916666G. doi : 10.1073/pnas.1202529109 . PMC 3478615 . PMID  23012407. 
  14. ^ Young SG, Yang SH, Davies BS, Jung HJ, Fong LG (febrero de 2013). "Dirigir la prenilación de proteínas en la progeria". Sci Transl Med . 5 (171): 171ps3. doi :10.1126/scitranslmed.3005229. PMC 3725554 . PMID  23390246. 

Lectura adicional

  • Maurer-Stroh, Sebastian; Eisenhaber, Frank (2005). "Refinamiento y predicción de motivos de prenilación de proteínas". Genome Biology . 6 (6): R55. doi : 10.1186/gb-2005-6-6-r55 . PMC  1175975 . PMID  15960807.
  • Magee A, Seabra M (2003). "¿Son los grupos prenil de las proteínas dedos pegajosos o mangos grasientos?". Biochem J. 376 ( Pt 2): e3–4. doi :10.1042/BJ20031531. PMC  1223795. PMID  14627432 .
  • Taylor J, Reid T, Terry K, Casey P, Beese L (2003). "Estructura de la proteína mamífera geranilgeraniltransferasa tipo I". EMBO J . 22 (22): 5963–74. doi :10.1093/emboj/cdg571. PMC  275430 . PMID  14609943.
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