Farmacotoxicología
La farmacotoxicología se ocupa del estudio de las consecuencias de la exposición tóxica a fármacos y agentes farmacéuticos en el ámbito sanitario . El campo de la farmacotoxicología también abarca el tratamiento y la prevención de los efectos secundarios inducidos por fármacos . La farmacotoxicología se puede dividir en dos categorías diferentes: farmacodinámica (los efectos de un fármaco en un organismo) y farmacocinética (los efectos del organismo en el fármaco).
Mecanismos de toxicidad de fármacos
Existen muchos mecanismos por los cuales los fármacos pueden tener implicaciones tóxicas. Un mecanismo muy común es la unión covalente del fármaco o sus metabolitos a enzimas o receptores específicos en vías específicas de tejido que luego provocarán respuestas tóxicas. La unión covalente puede ocurrir tanto en situaciones específicas como no específicas y después de la biotransformación .
Toxicidad en el objetivo.
La toxicidad en el objetivo también se conoce como toxicidad basada en el mecanismo. Este tipo de efecto adverso que resulta de la exposición a un fármaco farmacéutico se debe comúnmente a interacciones del fármaco con su objetivo previsto. En este caso, tanto el objetivo terapéutico como el tóxico son los mismos. Para evitar la toxicidad durante el tratamiento, muchas veces es necesario cambiar el fármaco para actuar sobre un aspecto diferente de la enfermedad o los síntomas. Las estatinas son un ejemplo de una clase de fármaco que puede tener efectos tóxicos en el objetivo terapéutico ( HMG CoA reductasa ). [1]
Respuestas inmunes
Algunos fármacos pueden provocar reacciones alérgicas, como en el caso de las penicilinas . En algunas personas, la administración de penicilina puede inducir la producción de anticuerpos específicos e iniciar una respuesta inmunitaria. La activación de esta respuesta cuando no está justificada puede causar graves problemas de salud e impedir el funcionamiento adecuado del sistema inmunitario. [1] Las respuestas inmunitarias a la exposición a fármacos pueden ser muy comunes en casos de contaminación accidental. Se ha demostrado que el tamoxifeno , un modulador selectivo del receptor de estrógeno , altera la respuesta inmunitaria adaptativa humoral en la dorada. [2] En este caso, los fármacos pueden producir efectos adversos no solo en los seres humanos, sino también en los organismos que se exponen de forma involuntaria.
Toxicidad fuera del objetivo
Los efectos adversos en dianas distintas a las deseadas para los tratamientos farmacéuticos ocurren a menudo con medicamentos que no son específicos. Si un medicamento puede unirse a proteínas, receptores o enzimas inesperados que pueden alterar vías distintas a las deseadas para el tratamiento, pueden desarrollarse efectos secundarios graves. Un ejemplo de esto es el medicamento eplerenona (antagonista del receptor de aldosterona), que debería aumentar los niveles de aldosterona, pero se ha demostrado que produce atrofia de la próstata. [3]
Bioactivación
La bioactivación es un paso crucial en la actividad de ciertos fármacos. A menudo, la forma original del fármaco no es la forma activa y necesita ser metabolizada para producir sus efectos terapéuticos. En otros casos, la bioactivación no es necesariamente necesaria para que los fármacos sean activos y, en cambio, puede producir intermediarios reactivos que inician efectos adversos más fuertes que la forma original del fármaco. La bioactivación puede ocurrir a través de la acción de enzimas metabólicas de fase I, como el citocromo P450 o las peroxidasas . Los intermediarios reactivos pueden causar una pérdida de función en algunas vías enzimáticas o pueden promover la producción de especies reactivas de oxígeno , las cuales pueden aumentar los niveles de estrés y alterar la homeostasis.
Interacciones entre fármacos
Las interacciones entre fármacos pueden ocurrir cuando ciertos fármacos se administran al mismo tiempo. Los efectos de esto pueden ser aditivos (el resultado es mayor que el de un fármaco individual), menos que aditivos (los efectos terapéuticos son menores que los de un fármaco individual) o alteraciones funcionales (un fármaco cambia la forma en que otro se absorbe, distribuye y metaboliza). [4] Las interacciones entre fármacos pueden ser un problema grave para los pacientes que se someten a terapias con múltiples fármacos. [5] Se ha demostrado que la administración conjunta de cloroquina , un fármaco contra la malaria, y estatinas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares causa inhibición de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) y conduce a la exposición sistémica a las estatinas. [5]
Ejemplos de farmacotoxicidad
Existen muchos fármacos diferentes que pueden producir efectos adversos después de la biotransformación, la interacción con dianas alternativas o a través de interacciones farmacológicas. Todos los fármacos pueden ser tóxicos, dependiendo de la dosis. [6]
Paracetamol
El paracetamol (APAP) es un fármaco muy común que se utiliza para tratar el dolor. Se ha demostrado que las dosis altas de paracetamol producen hepatotoxicidad grave después de ser biotransformadas para producir intermediarios reactivos. El paracetamol es metabolizado por CYP2E1 para producir NAPQI , que luego causa un estrés oxidativo significativo debido al aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS). [7] Las ROS pueden causar daño celular de múltiples maneras, algunas de las cuales son daño al ADN y mitocondrial y agotamiento de enzimas antioxidantes como el glutatión . En términos de interacciones fármaco-fármaco, el paracetamol activa CAR , un receptor nuclear involucrado en la producción de enzimas metabólicas, lo que aumenta el metabolismo de otros fármacos. Esto podría hacer que los intermediarios reactivos/actividad del fármaco persistan durante más tiempo del necesario, o que el fármaco se elimine más rápido de lo normal y evite que se produzcan acciones terapéuticas. El etanol induce las enzimas CYP2E1 en el hígado, lo que puede conducir a una mayor formación de NAPQI además de la formada por acetaminofeno. [7]
Aspirina
La aspirina es un AINE que se utiliza para tratar la inflamación y el dolor. Las sobredosis o los tratamientos en combinación con otros AINE pueden producir efectos aditivos, que pueden provocar un aumento del estrés oxidativo y de la actividad de las ROS. La exposición crónica a la aspirina puede provocar toxicidad del sistema nervioso central y, con el tiempo, afectar a la función respiratoria. [8]
Antidepresivos
Los antidepresivos se recetan desde la década de 1950 y su prevalencia ha aumentado significativamente desde entonces. Existen muchas clases de fármacos antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos . Muchos de estos fármacos, especialmente los ISRS, funcionan bloqueando el metabolismo o la recaptación de neurotransmisores para tratar la depresión y la ansiedad. La exposición crónica o la sobredosis de estos fármacos puede provocar hiperexcitación de la serotonina y del sistema nervioso central, cambios de peso y, en casos graves, suicidio. [8]
Medicamentos contra el cáncer
La doxorrubicina es un fármaco anticancerígeno muy eficaz que provoca insuficiencia cardíaca congestiva mientras trata tumores. [7] La doxorrubicina es un agente desacoplador, ya que inhibe el funcionamiento adecuado del complejo I de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias. A continuación, conduce a la producción de ROS y a la inhibición de la producción de ATP. Se ha demostrado que la doxorrubicina es selectivamente tóxica para el tejido cardíaco, aunque también se ha observado cierta toxicidad en otros tejidos. [7] Otros fármacos anticancerígenos, como las fluoropirimidinas y los taxanos , son extremadamente eficaces para tratar y reducir la proliferación tumoral, pero tienen una alta incidencia de arritmias cardíacas e infartos de miocardio. [9]
Referencias
- ^ ab Guengerich, F. Peter (2011). "Mecanismos de toxicidad de fármacos y relevancia para el desarrollo farmacéutico". Metabolismo y farmacocinética de fármacos . 26 (1): 3–14. doi :10.2133/dmpk.DMPK-10-RV-062. PMC 4707670 . PMID 20978361.
- ^ Ródenas, MC; Cabas, I.; Abellán, E.; Meseguer, J.; Mulero, V.; García-Ayala, A. (diciembre 2015). "El tamoxifeno altera persistentemente la respuesta inmune adaptativa humoral de la dorada (Sparus aurata L.)". Inmunología comparada y del desarrollo . 53 (2): 283–292. doi :10.1016/j.dci.2015.06.014. PMID 26234710.
- ^ Rudmann, Daniel G. (2013). "Efectos toxicológicos en el objetivo y fuera del objetivo". Patología toxicológica . 41 (2): 310–314. doi : 10.1177/0192623312464311 . PMID 23085982.
- ^ Hussar, Daniel A. "Interacciones farmacológicas". Versión para el consumidor de los Manuales Merck .
- ^ ab Alam, Khondoker; Pahwa, Sonia; Wang, Xueying; Zhang, Pengyue; Ding, Kai; Abuznait, Alaa H.; Li, Lang; Yue, Wei (2016). "Regulación negativa de la función de transporte del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 por el fármaco lisosomotrópico cloroquina: implicación de las interacciones fármaco-fármaco mediadas por OATP". Farmacia molecular . 13 (3): 839–851. doi :10.1021/acs.molpharmaceut.5b00763. PMC 4970216 . PMID 26750564.
- ^ Klaassen, Curtis D., ed. (2013). Toxicología de Casarett y Doull: la ciencia básica de los venenos (8.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Education. ISBN 978-0-07-176923-5.
- ^ abcd Boelsterli, Urs A. (2002). Toxicología mecanicista: la base molecular de cómo los productos químicos alteran los procesos biológicos . Londres: Taylor & Francis. ISBN 0-203-36176-8.
- ^ ab Long, Scott. "Toxicidad de fármacos seleccionados". Faculty.swosu.edu .
- ^ Rosa, Gian Marco; Gigli, Lorenzo; Tagliasacchi, María Isabel; Di Iorio, Cecilia; Carbone, Federico; Nencioni, Alessio; Montecucco, Fabricio; Brunelli, Claudio (marzo de 2016). "Actualización sobre cardiotoxicidad de los tratamientos contra el cáncer". Revista europea de investigación clínica . 46 (3): 264–284. doi : 10.1111/eci.12589 . PMID 26728634.
Enlaces externos
- PsychRights.org - 'Polifarmacia psiquiátrica: una advertencia', Leslie Morrison, MS, RN, Esq, Paul B. Duryea, Charis Moore, Alexandra Nathanson-Shinn, Stephen E. Hall, MD, James Meeker, PhD, DABFT, Charles A. Reynolds, PharmD, BCPP, Protection & Advocacy, Inc.
