Farmacocinética

La farmacocinética (del griego antiguo pharmakon "droga" y kinetikos "mover, poner en movimiento"; ver cinética química ), a veces abreviada como PK , es una rama de la farmacología dedicada a describir cómo el cuerpo afecta a una sustancia específica después de la administración. ^[1] Las sustancias de interés incluyen cualquier xenobiótico químico como medicamentos farmacéuticos , pesticidas , aditivos alimentarios , cosméticos , etc. Intenta analizar el metabolismo químico y descubrir el destino de una sustancia química desde el momento en que se administra hasta el punto en el que se elimina completamente del cuerpo . La farmacocinética se basa en modelos matemáticos que ponen gran énfasis en la relación entre la concentración plasmática del fármaco y el tiempo transcurrido desde la administración del fármaco. La farmacocinética es el estudio de cómo un organismo afecta al fármaco, mientras que la farmacodinámica (PD) es el estudio de cómo el fármaco afecta al organismo. Ambos juntos influyen en la dosificación , el beneficio y los efectos adversos , como se ve en los modelos PK/PD .

Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo se producen una serie de fases que se describen utilizando el acrónimo ADME (o LADME si se incluye la liberación como un paso separado de la absorción):

• Liberación : proceso mediante el cual el ingrediente activo se separa de suformulaciónfarmacéutica.^[3][4]Véase tambiénIVIVC.
• Absorción : proceso por el cual un fármaco ingresa a la circulación sistémica desde el sitio de administración.
• Distribución : la dispersión o diseminación de sustancias a través de los fluidos ytejidos del cuerpo.
• M etabolismo(o biotransformación o inactivación): las reacciones químicas del fármaco y la descomposición irreversible enmetabolitosenzimasmetabólicascomoel citocromo P450oglucuronosiltransferasas)
• Excreción : eliminación de la sustancia o sus metabolitos del organismo. En casos excepcionales, algunosfármacosirreversibleenel tejido corporal.^{[ cita requerida ]}

Algunos libros de texto combinan las dos primeras fases, ya que el fármaco suele administrarse en forma activa, lo que significa que no hay fase de liberación. Otros incluyen una fase que combina la distribución, el metabolismo y la excreción en una fase de disposición. Otros autores incluyen el aspecto toxicológico del fármaco en lo que se conoce como ADME-Tox o ADMET . Las dos fases de metabolismo y excreción se pueden agrupar bajo el título de eliminación .

El estudio de estas distintas fases implica el uso y manipulación de conceptos básicos para comprender la dinámica del proceso. Por ello, para comprender en profundidad la cinética de un fármaco es necesario conocer en detalle una serie de factores como: las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes , las características de las membranas biológicas adecuadas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan el fármaco.

Las siguientes son las métricas farmacocinéticas medidas con mayor frecuencia: ^[5] Las unidades de la dosis en la tabla se expresan en moles (mol) y molar (M). Para expresar las métricas de la tabla en unidades de masa, en lugar de Cantidad de sustancia , simplemente reemplace 'mol' con 'g' y 'M' con 'g/L'. De manera similar, otras unidades en la tabla pueden expresarse en unidades de una dimensión equivalente mediante escala. ^[6]

Métricas farmacocinéticas

Característica	Descripción	Símbolo	Unidad	Fórmula	Valor de ejemplo trabajado
Dosis	Cantidad de medicamento administrado.	${\estilo de visualización D}$	${\displaystyle \mathrm {mol} }$	Parámetro de diseño	500 mmol
Intervalo de dosificación	Intervalo de tiempo entre administraciones de dosis de medicamento.	${\estilo de visualización \tau}$	${\displaystyle \mathrm {h}}$	Parámetro de diseño	24 horas
Concentración sérica máxima	La concentración plasmática máxima de un fármaco después de su administración.	${\displaystyle C_{\text{máx}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	Medición directa	60,9 mmol/L
Tiempo mínimo para Cmax	Tiempo mínimo necesario para alcanzar Cmax .	${\displaystyle t_{\text{máx}}}$	${\displaystyle \mathrm {h}}$	Medición directa	3,9 horas
Concentración plasmática mínima	La concentración más baja ( valle ) que alcanza un medicamento antes de que se administre la siguiente dosis.	${\displaystyle C_{{\text{mín}},{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	${\displaystyle C_{min}={\frac {SFDk_{a}}{V_{d}(k_{a}-k)}}\times \{{\frac {e^{-k_{e}\tau }}{1-e^{-k_{e}\tau }}}-{\frac {e^{-k_{a}\tau }}{1-e^{-k_{a}\tau }} }\}}$	27,7 mmol/L
Concentración plasmática media	La concentración plasmática promedio de un fármaco durante el intervalo de dosificación en estado estable .	${\displaystyle C_{{\text{av}},{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {h\times mmol/L} }$	${\displaystyle {\frac {AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}{\tau }}}$	55,0 h×mmol/L
Volumen de distribución	El volumen aparente en el que se distribuye un fármaco (es decir, el parámetro que relaciona la concentración del fármaco en el plasma con la cantidad de fármaco en el cuerpo).	${\displaystyle V_{\text{d}}}$	${\displaystyle \mathrm {L}}$	${\displaystyle {\frac {D}{C_{0}}}}$	6,0 litros
Concentración	Cantidad de fármaco en un volumen determinado de plasma .	${\displaystyle C_{0},C_{\text{ss}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	${\displaystyle {\frac {D}{V_{\text{d}}}}}$	83,3 mmol/L
Vida media de absorción	El tiempo necesario para que el 50% de una dosis determinada de un fármaco se absorba en la circulación sistémica. [7]	$estilo de visualización t_{{\frac {1}{2}}a}}$	${\displaystyle \mathrm {h}}$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{k_{\text{a}}}}}$	1,0 horas
Constante de tasa de absorción	La velocidad a la que un medicamento ingresa al cuerpo por vía oral y otras vías extravasculares.	${\displaystyle k_{\text{a}}}$	${\displaystyle \mathrm {h} ^{-1}}$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}a}}}}$	0,693 h −1
Vida media de eliminación	El tiempo necesario para que la concentración del fármaco alcance la mitad de su valor original.	${\displaystyle t_{{\frac {1}{2}}b}}$	${\displaystyle \mathrm {h}}$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{k_{\text{e}}}}}$	12 horas
Constante de tasa de eliminación	La velocidad a la que se elimina un fármaco del organismo.	${\displaystyle k_{\text{e}}}$	${\displaystyle \mathrm {h} ^{-1}}$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}b}}}={\frac {CL}{V_{\text{d}}}}}$	0,0578 h −1
Velocidad de infusión	Velocidad de infusión necesaria para equilibrar la eliminación.	${\displaystyle k_{\text{en}}}$	${\displaystyle \mathrm {mol/h} }$	${\displaystyle C_{\text{ss}}\cdot CL}$	50 mmol/h
Área bajo la curva	La integral de la curva de concentración-tiempo (después de una dosis única o en estado estable).	${\displaystyle AUC_{0-\infty }}$	${\displaystyle \mathrm {M} \cdot \mathrm {s} }$	${\displaystyle \int _{0}^{\infty }C\,\mathrm {d} t}$	1.320 h×mmol/L
		${\displaystyle AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {M} \cdot \mathrm {s} }$	${\displaystyle \int _{t}^{t+\tau }C\,\mathrm {d} t}$
Autorización	El volumen de plasma eliminado del fármaco por unidad de tiempo.	${\estilo de visualización CL}$	${\displaystyle \mathrm {m} ^{3}/\mathrm {s} }$	${\displaystyle V_{\text{d}}\cdot k_{\text{e}}={\frac {D}{AUC}}}$	0,38 l/h
Biodisponibilidad	La fracción sistémicamente disponible de un fármaco.	${\estilo de visualización f}$	Sin unidad	${\displaystyle {\frac {AUC_{\text{po}}\cdot D_{\text{iv}}}{AUC_{\text{iv}}\cdot D_{\text{po}}}}}$	0,8
Fluctuación	Fluctuación pico-valle dentro de un intervalo de dosificación en estado estable.	${\displaystyle \%PTF}$	${\displaystyle \%}$	${\displaystyle 100{\frac {C_{{\text{max}},{\text{ss}}}-C_{{\text{min}},{\text{ss}}}}{C_{{\text{av}},{\text{ss}}}}}}$ dónde${\displaystyle C_{{\text{av}},{\text{ss}}}={\frac {AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}{\tau }}}$	41,8%

En farmacocinética, el estado estacionario se refiere a la situación en la que la ingesta total de un fármaco se encuentra en un equilibrio dinámico con respecto a su eliminación. En la práctica, se considera generalmente que una vez que se inicia la dosificación regular de un fármaco, el estado estacionario se alcanza después de 3 a 5 veces su vida media. En el estado estacionario y en la farmacocinética lineal, AUC _τ =AUC _∞ . ^[8]

Se han desarrollado modelos para simplificar la conceptualización de los muchos procesos que tienen lugar en la interacción entre un organismo y una sustancia química. El modelado farmacocinético puede realizarse mediante métodos compartimentales o no compartimentales . Los modelos multicompartimentales proporcionan las mejores aproximaciones a la realidad; sin embargo, la complejidad que implica agregar parámetros con ese enfoque de modelado significa que los modelos monocompartimentales y, sobre todo, los modelos bicompartimentales son los más utilizados. Los resultados del modelo para un fármaco se pueden utilizar en la industria (por ejemplo, en el cálculo de bioequivalencia al diseñar fármacos genéricos) o en la aplicación clínica de conceptos farmacocinéticos. La farmacocinética clínica proporciona muchas pautas de desempeño para el uso efectivo y eficiente de los fármacos para los profesionales de la salud humana y en la medicina veterinaria .

Los modelos generalmente toman la forma de fórmulas matemáticas que tienen una representación gráfica correspondiente . El uso de estos modelos permite comprender las características de una molécula , así como cómo se comportará un fármaco en particular dada información sobre algunas de sus características básicas, como su constante de disociación ácida (pKa), biodisponibilidad y solubilidad , capacidad de absorción y distribución en el organismo. Se pueden utilizar diversas técnicas de análisis para desarrollar modelos, como la regresión no lineal o el desdoblamiento de curvas.

Los métodos no compartimentales estiman los parámetros farmacocinéticos directamente a partir de una tabla de mediciones de concentración-tiempo. Los métodos no compartimentales son versátiles en el sentido de que no asumen ningún modelo específico y generalmente producen resultados precisos aceptables para estudios de bioequivalencia. La exposición total al fármaco se estima con mayor frecuencia mediante métodos de área bajo la curva (AUC), siendo la regla trapezoidal ( integración numérica ) el método más común. Debido a la dependencia de la longitud de x en la regla trapezoidal, la estimación del área depende en gran medida del programa de muestreo de sangre/plasma. Es decir, cuanto más cercanos sean los puntos de tiempo, más cerca reflejarán los trapecios la forma real de la curva de concentración-tiempo. El número de puntos de tiempo disponibles para realizar un análisis NCA exitoso debe ser suficiente para cubrir la fase de absorción, distribución y eliminación para caracterizar con precisión el fármaco. Más allá de las medidas de exposición AUC, también se pueden informar parámetros como Cmax (concentración máxima), Tmax (tiempo hasta la concentración máxima), CL y Vd utilizando métodos NCA.

Los métodos de modelos compartimentados estiman el gráfico de concentración-tiempo modelándolo como un sistema de ecuaciones diferenciales. Estos modelos se basan en la consideración de un organismo como un número de compartimentos relacionados . Se utilizan tanto modelos de un solo compartimento como modelos multicompartimentales . Los modelos compartimentados farmacocinéticos suelen ser similares a los modelos cinéticos utilizados en otras disciplinas científicas, como la cinética química y la termodinámica . La ventaja del análisis compartimental sobre el no compartimental es la capacidad de modificar parámetros y extrapolarlos a situaciones nuevas. La desventaja es la dificultad de desarrollar y validar el modelo adecuado. Aunque los modelos compartimentales tienen el potencial de modelar de manera realista la situación dentro de un organismo, los modelos inevitablemente hacen suposiciones simplificadoras y no serán aplicables en todas las situaciones. Por complicado y preciso que sea un modelo, aún no representa verdaderamente la realidad a pesar del esfuerzo que implica obtener varios valores de distribución para un fármaco. Esto se debe a que el concepto de volumen de distribución es un concepto relativo que no refleja fielmente la realidad. Por lo tanto, la elección del modelo se reduce a decidir cuál ofrece el menor margen de error para el fármaco en cuestión.

El modelo farmacocinético compartimental más simple es el modelo farmacocinético unicompartimental. Este modelo modela un organismo como un compartimento homogéneo. Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmáticas del fármaco son la única información necesaria para determinar la concentración del fármaco en otros fluidos y tejidos. Por ejemplo, la concentración en otras áreas puede estar relacionada aproximadamente con la concentración plasmática mediante factores conocidos y constantes.

En este modelo unicompartimental, el modelo de eliminación más común es la cinética de primer orden , donde la eliminación del fármaco es directamente proporcional a la concentración del fármaco en el organismo. Esto a menudo se denomina farmacocinética lineal , ya que el cambio en la concentración a lo largo del tiempo se puede expresar como una ecuación diferencial lineal . Suponiendo que una dosis única de bolo intravenoso da como resultado una concentración en el tiempo , la ecuación se puede resolver para obtener .${\textstyle {\frac {dC}{dt}}=-k_{\text{el}}C}$${\displaystyle C_{\text{initial}}}$${\displaystyle t=0}$${\displaystyle C=C_{\text{initial}}\times e^{-k_{\text{el}}\times t}}$

No todos los tejidos del organismo tienen el mismo aporte sanguíneo , por lo que la distribución del fármaco será más lenta en estos tejidos que en otros con mejor aporte sanguíneo. Además, hay algunos tejidos (como el tejido cerebral ) que presentan una auténtica barrera a la distribución de los fármacos, que puede ser franqueada con mayor o menor facilidad en función de las características del fármaco. Si se consideran estas condiciones relativas a los diferentes tipos de tejidos junto con la velocidad de eliminación, se puede considerar que el organismo se comporta como dos compartimentos: uno que podemos llamar compartimento central que tiene una distribución más rápida, constituido por órganos y sistemas con un aporte sanguíneo bien desarrollado; y un compartimento periférico formado por órganos con un menor aporte sanguíneo. Otros tejidos, como el cerebro, pueden ocupar una posición variable en función de la capacidad de un fármaco para atravesar la barrera que separa al órgano del aporte sanguíneo.

Los modelos bicompartimentales varían según en qué compartimento se produce la eliminación. La situación más habitual es que la eliminación se produzca en el compartimento central, ya que el hígado y los riñones son órganos con un buen suministro de sangre. Sin embargo, en algunas situaciones puede darse el caso de que la eliminación se produzca en el compartimento periférico o incluso en ambos. Esto puede significar que existen tres posibles variaciones en el modelo bicompartimental, que aún no cubren todas las posibilidades. ^[9]

En el mundo real, cada tejido tendrá sus propias características de distribución y ninguna de ellas será estrictamente lineal. El modelo bicompartimental puede no ser aplicable en situaciones en las que algunas de las enzimas encargadas de metabolizar el fármaco se saturen o en las que exista un mecanismo de eliminación activo que sea independiente de la concentración plasmática del fármaco. Si etiquetamos el volumen de distribución del fármaco dentro del organismo como Vd _F y su volumen de distribución en un tejido como Vd _T, el primero se describirá mediante una ecuación que tenga en cuenta todos los tejidos que actúan de forma diferente, es decir:

${\displaystyle Vd_{F}=Vd_{T1}+Vd_{T2}+Vd_{T3}+\cdots +Vd_{Tn}\,}$

Representa el modelo multicompartimental con una serie de curvas que expresan ecuaciones complicadas para obtener una curva general. Se han desarrollado varios programas informáticos para representar gráficamente estas ecuaciones. ^[9] Los modelos farmacocinéticos más complejos (denominados modelos PBPK ) se basan en el uso de información fisiológica para facilitar el desarrollo y la validación.

El gráfico de la relación no lineal entre los distintos factores se representa mediante una curva ; las relaciones entre los factores se pueden determinar calculando las dimensiones de las distintas áreas bajo la curva. Los modelos utilizados en la farmacocinética no lineal se basan en gran medida en la cinética de Michaelis-Menten . Los factores de no linealidad de una reacción incluyen los siguientes:

• Absorción multifásica: los fármacos inyectados por vía intravenosa se eliminan del plasma a través de dos mecanismos principales: (1) distribución a los tejidos corporales y (2) metabolismo + excreción de los fármacos. La disminución resultante de la concentración plasmática del fármaco sigue un patrón bifásico (ver figura).

  

  • Fase alfa: fase inicial de rápida disminución de la concentración plasmática. La disminución se atribuye principalmente a la distribución del fármaco desde el compartimento central (circulación) hacia los compartimentos periféricos (tejidos corporales). Esta fase finaliza cuando se establece un pseudoequilibrio de la concentración del fármaco entre los compartimentos central y periférico.
  • Fase beta: fase de disminución gradual de la concentración plasmática después de la fase alfa. La disminución se atribuye principalmente a la eliminación del fármaco, es decir, al metabolismo y la excreción. ^[10]
  • A veces se observan fases adicionales (gamma, delta, etc.). ^[11]
• Las características de un medicamento permiten distinguir claramente entre tejidos con alto y bajo flujo sanguíneo.
• Saturación enzimática : cuando la dosis de un fármaco cuya eliminación depende de la biotransformación se incrementa por encima de un determinado umbral, las enzimas encargadas de su metabolismo se saturan. La concentración plasmática del fármaco aumentará entonces de forma desproporcionada y su eliminación dejará de ser constante.
• Inducción o inhibición enzimática : Algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir o estimular su propio metabolismo, en reacciones de retroalimentación negativa o positiva . Como ocurre con la fluvoxamina , la fluoxetina y la fenitoína . A medida que se administran dosis mayores de estos fármacos, aumentan las concentraciones plasmáticas del fármaco no metabolizado y aumenta la semivida de eliminación , por lo que es necesario ajustar la dosis u otros parámetros del tratamiento cuando se requieren dosis elevadas.
• Los riñones también pueden establecer mecanismos de eliminación activa de algunos fármacos, independientemente de las concentraciones plasmáticas.

Por tanto, se puede observar que la no linealidad puede ocurrir por razones que afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

En la práctica, la biodisponibilidad de un fármaco se puede definir como la proporción del fármaco que llega a su lugar de acción. Desde esta perspectiva, la administración intravenosa de un fármaco proporciona la mayor biodisponibilidad posible, y se considera que este método produce una biodisponibilidad de 1 (o 100%). La biodisponibilidad de otros métodos de administración se compara con la de la inyección intravenosa (biodisponibilidad absoluta) o con un valor estándar relacionado con otros métodos de administración en un estudio particular (biodisponibilidad relativa).

${\displaystyle B_{A}={\frac {[ABC]_{P}\cdot D_{IV}}{[ABC]_{IV}\cdot D_{P}}}}$

${\displaystyle {\mathit {B}}_{R}={\frac {[ABC]_{A}\cdot {\text{dose}}_{B}}{[ABC]_{B}\cdot {\text{dose}}_{A}}}}$

Una vez que se ha determinado la biodisponibilidad de un fármaco, es posible calcular los cambios que deben realizarse en su dosis para alcanzar los niveles plasmáticos requeridos. La biodisponibilidad es, por tanto, un factor matemático para cada fármaco individual que influye en la dosis administrada. Es posible calcular la cantidad de un fármaco en el plasma sanguíneo que tiene un potencial real para producir su efecto utilizando la fórmula:

${\displaystyle De=B\cdot Da\,}$

donde De es la dosis efectiva , B la biodisponibilidad y Da la dosis administrada.

Por lo tanto, si un fármaco tiene una biodisponibilidad de 0,8 (o 80%) y se administra en una dosis de 100 mg, la ecuación demostrará lo siguiente:

De = 0,8 × 100 mg = 80 mg

Es decir que los 100 mg administrados representan una concentración plasmática de 80 mg que tiene la capacidad de tener un efecto farmacéutico.

Este concepto depende de una serie de factores inherentes a cada fármaco, como son: ^[12]

• Forma farmacéutica
• Forma química
• Vía de administración
• Estabilidad
• Metabolismo

Estos conceptos, que se analizan en detalle en sus respectivos artículos titulados, se pueden cuantificar matemáticamente e integrar para obtener una ecuación matemática general:

${\displaystyle De=Q\cdot Da\cdot B\,}$

donde Q es la pureza del fármaco. ^[12]

${\displaystyle Va={\frac {Da\cdot B\cdot Q}{\tau }}}$

donde es la velocidad de administración del fármaco y es la velocidad a la que el fármaco absorbido llega al sistema circulatorio.${\displaystyle Va}$${\displaystyle \tau }$

Finalmente, utilizando la ecuación de Henderson-Hasselbalch , y conociendo el pH del fármaco ( en el que existe un equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas), es posible calcular la concentración no ionizada del fármaco y por tanto la concentración que estará sujeta a absorción:${\displaystyle pKa\,}$

${\displaystyle \mathrm {pH} =\mathrm {pKa} +\log {\frac {B}{A}}}$

Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes biológicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque actualmente se utiliza como criterio para la autorización de medicamentos genéricos en muchos países.

Los métodos bioanalíticos son necesarios para construir un perfil de concentración-tiempo. Se emplean técnicas químicas para medir la concentración de fármacos en la matriz biológica , con mayor frecuencia el plasma. Los métodos bioanalíticos adecuados deben ser selectivos y sensibles. Por ejemplo, la termoforesis a microescala se puede utilizar para cuantificar cómo la matriz biológica/líquido afecta la afinidad de un fármaco con su objetivo. ^{[13] [14]}

La farmacocinética se estudia a menudo mediante espectrometría de masas debido a la naturaleza compleja de la matriz (a menudo plasma u orina) y la necesidad de una alta sensibilidad para observar las concentraciones después de una dosis baja y un largo período de tiempo. La instrumentación más común utilizada en esta aplicación es la LC-MS con un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo . La espectrometría de masas en tándem se emplea habitualmente para una mayor especificidad. Las curvas estándar y los estándares internos se utilizan para la cuantificación de, por lo general, un único fármaco en las muestras. Las muestras representan diferentes puntos de tiempo a medida que se administra un fármaco y luego se metaboliza o se elimina del cuerpo. Las muestras en blanco tomadas antes de la administración son importantes para determinar el fondo y garantizar la integridad de los datos con matrices de muestra tan complejas. Se presta mucha atención a la linealidad de la curva estándar; sin embargo, es común utilizar el ajuste de curvas con funciones más complejas, como las cuadráticas, ya que la respuesta de la mayoría de los espectrómetros de masas no es lineal en grandes rangos de concentración. ^{[15] [16] [17]}

Actualmente existe un interés considerable en el uso de espectrometría de masas de muy alta sensibilidad para estudios de microdosificación , que se consideran una alternativa prometedora a la experimentación con animales . ^[18] Estudios recientes muestran que la ionización por electrospray secundaria (SESI-MS) se puede utilizar en el monitoreo de fármacos, presentando la ventaja de evitar el sacrificio de animales. ^[19]

La farmacocinética poblacional es el estudio de las fuentes y correlatos de variabilidad en las concentraciones de fármacos entre individuos que son la población de pacientes objetivo que reciben dosis clínicamente relevantes de un fármaco de interés. ^{[20] [21] [22]} Ciertas características demográficas, fisiopatológicas y terapéuticas del paciente, como el peso corporal, las funciones excretoras y metabólicas, y la presencia de otras terapias, pueden alterar regularmente las relaciones dosis-concentración y pueden explicar la variabilidad en las exposiciones. Por ejemplo, las concentraciones en estado estacionario de fármacos eliminados principalmente por el riñón suelen ser mayores en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con función renal normal que reciben la misma dosis del fármaco. La farmacocinética poblacional busca identificar los factores fisiopatológicos mensurables y explicar las fuentes de variabilidad que causan cambios en la relación dosis-concentración y el alcance de estos cambios de modo que, si dichos cambios están asociados con cambios clínicamente relevantes y significativos en las exposiciones que afectan el índice terapéutico, la dosis se puede modificar adecuadamente. Una ventaja del modelado farmacocinético poblacional es su capacidad de analizar conjuntos de datos dispersos (a veces solo está disponible una medición de concentración por paciente).

La farmacocinética clínica (que surge del uso clínico de la farmacocinética poblacional) es la aplicación directa a una situación terapéutica del conocimiento relativo a la farmacocinética de un fármaco y las características de una población a la que pertenece (o a la que puede adscribirse) un paciente.

Un ejemplo de ello es el relanzamiento del uso de la ciclosporina como inmunosupresor para facilitar el trasplante de órganos. Las propiedades terapéuticas del fármaco se demostraron inicialmente, pero casi nunca se utilizó después de que se descubriera que causaba nefrotoxicidad en numerosos pacientes. ^[23] Sin embargo, después se descubrió que era posible individualizar la dosis de ciclosporina de un paciente mediante el análisis de las concentraciones plasmáticas del paciente (monitorización farmacocinética). Esta práctica ha permitido que este fármaco se vuelva a utilizar y ha facilitado un gran número de trasplantes de órganos.

El seguimiento clínico se realiza habitualmente mediante la determinación de las concentraciones plasmáticas, ya que este dato suele ser el más fácil de obtener y el más fiable. Las principales razones para determinar la concentración plasmática de un fármaco incluyen: ^[24]

• Rango terapéutico estrecho (diferencia entre concentraciones tóxicas y terapéuticas)
• Alta toxicidad
• Alto riesgo para la vida.

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La ecotoxicología es la rama de la ciencia que se ocupa de la naturaleza, los efectos y las interacciones de las sustancias que son dañinas para el medio ambiente, como los microplásticos y otras sustancias nocivas para la biosfera . ^{[25] [26]} La ecotoxicología se estudia en farmacocinética debido a que las sustancias responsables de dañar el medio ambiente, como los pesticidas, pueden ingresar a los cuerpos de los organismos vivos. Por lo tanto, los efectos de estos productos químicos sobre la salud están sujetos a investigaciones y ensayos de seguridad por parte de agencias gubernamentales o internacionales como la EPA o la OMS . ^{[27] [28]} El tiempo que estos productos químicos permanecen en el cuerpo , la dosis letal y otros factores son el foco principal de la ecotoxicología.

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No compartimental

• Software gratuito: bear y PK para R , MetidaNCA para Julia
• Comercial: PumasCP, MLAB , EquivTest, Kinetica, MATLAB/SimBiology, PKMP,Phoenix/WinNonlin, PK Solutions, RapidNCA.

Basado en compartimentos

• Software gratuito: ADAPT, Boomer (GUI), SBPKPD.org (farmacocinética y farmacodinámica impulsadas por biología de sistemas), WinSAAM, PKfit para R, PharmaCalc y PharmaCalcCL, aplicaciones Java.
• Comercial: Pumas, PrecisePK, Imalytics, Kinetica, MATLAB/SimBiology, Phoenix/WinNonlin, PK Solutions, PottersWheel , ProcessDB, SAAM II.

Basado fisiológicamente

• Programas gratuitos: MCSim
• Comercial: Pumas, acslX, Cloe PK, GastroPlus, MATLAB/SimBiology, PK-Sim, ProcessDB, Simcyp, Entelos PhysioLab Phoenix/WinNonlin, ADME Workbench.

Población PK

• Software gratuito: WinBUGS , ADAPT, S-ADAPT / SADAPT-TRAN, Boomer, PKBugs, Pmetrics para R.
• Comercial: Pumas, PrecisePK, Kinetica, MATLAB/SimBiology, Monolix, NONMEM , Phoenix/NLME, PopKinetics para SAAM II, USC*PACK, DoseMe-Rx, Navigator Workbench.

Monitorización terapéutica de medicamentos (TDM)

• Comercial: Lyv, PrecisePK

Simulación

Todo el software basado en modelos mencionado anteriormente.

• Software gratuito: Pumas, COPASI , Berkeley Madonna , MEGen.

Los centros globales con los perfiles más altos para brindar capacitación en profundidad incluyen las Universidades de Buffalo , Florida , Gotemburgo , Leiden , Otago , San Francisco , Beijing , Tokio, Uppsala , Washington , Manchester , la Universidad de Monash y la Universidad de Sheffield . ^[1]