Factor XI
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

F11
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasF11 , FXI, factor XI de coagulación, PTA, factor XI
Identificaciones externasOMIM : 264900; MGI : 99481; HomoloGene : 86654; Tarjetas genéticas : F11; OMA :F11 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2160

109821

Conjunto

ENSG00000088926

ENSMUSG00000031645

Protección unificada

P03951

Q91Y47

RefSeq (ARNm)

NM_000128
NM_019559
NM_001354804

Número nuevo_028066

RefSeq (proteína)

NP_000119NP_001341733
​

NP_082342

Ubicación (UCSC)Crónicas 4: 186.27 – 186.29 MbCrónica 8: 45.69 – 45.72 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El factor XI , o antecedente de tromboplastina plasmática , es la forma zimógena del factor XIa, una de las enzimas implicadas en la coagulación . Como muchos otros factores de coagulación, es una serina proteasa . En los seres humanos, el factor XI está codificado por el gen F11 . [5] [6] [7] [8]

Función

El factor XI (FXI) es producido por el hígado y circula como un homodímero en su forma inactiva. [9] La vida media plasmática del FXI es de aproximadamente 52 horas. El factor zimógeno se activa en el factor XIa por el factor XIIa (FXIIa), la trombina y el propio FXIa; debido a su activación por el FXIIa, el FXI es un miembro de la "vía de contacto" (que incluye HMWK , precalicreína , factor XII , factor XI y factor IX ). [10]

El factor XIa activa el factor IX al escindir selectivamente los enlaces peptídicos arg - ala y arg - val . El factor IXa, a su vez, forma un complejo con el factor VIIIa (FIXa-FVIIIa) y activa el factor X.

Los inhibidores fisiológicos del factor XIa incluyen el inhibidor de la proteasa dependiente de la proteína Z (ZPI, un miembro de la clase de proteínas inhibidoras de la serina proteasa /serpina), que es independiente de la proteína Z (sin embargo, su acción sobre el factor X depende de la proteína Z, de ahí su nombre).

Estructura

Aunque se sintetiza como una sola cadena polipeptídica, el FXI circula como un homodímero. Cada cadena tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 80000. Las concentraciones plasmáticas típicas de FXI son de 5 μg/mL, lo que corresponde a una concentración plasmática (de dímeros de FXI) de aproximadamente 30 nM. El gen FXI tiene una longitud de 23 kb, tiene 15 exones y se encuentra en el cromosoma 4q32-35. [6] [7]

El factor XI consta de cuatro dominios de manzana que crean una plataforma con forma de disco alrededor de la base de un quinto dominio catalítico de serina proteasa . Uno contiene un sitio de unión para la trombina , otro para el cininógeno de alto peso molecular , un tercero para el factor IX , la heparina y la glicoproteína Ib y el cuarto está implicado en la formación del homodímero del factor XI, que incluye un residuo de cisteína que crea un enlace disulfuro .

En el homodímero, los dominios de manzana crean dos plataformas en forma de disco conectadas entre sí en un ángulo, con los dominios catalíticos sobresaliendo a cada lado del dímero.

La activación por trombina o factor XIIa se logra mediante la escisión de los enlaces peptídicos Arg369-Ile370 en ambas subunidades del dímero. Esto da como resultado un desprendimiento parcial del dominio catalítico de los dominios en forma de disco de manzana, todavía unidos al cuarto dominio con un enlace disulfuro, pero ahora más alejados del tercer dominio. Se cree que esto expone el sitio de unión del factor IX del tercer dominio de manzana, lo que permite la actividad proteasa del factor XI en él. [11]

Papel en la enfermedad

La deficiencia del factor XI causa la rara hemofilia C ; se presenta principalmente en judíos asquenazíes y se cree que afecta aproximadamente al 8% de esa población. Con menor frecuencia, la hemofilia C se puede encontrar en judíos de ascendencia iraquí y en árabes israelíes. La afección se ha descrito en otras poblaciones en alrededor del 1% de los casos. Es un trastorno autosómico recesivo . Hay poco sangrado espontáneo, pero los procedimientos quirúrgicos pueden causar una pérdida excesiva de sangre y se requiere profilaxis. [12]

También se presentan niveles bajos del factor XI en muchos otros estados de enfermedad, incluido el síndrome de Noonan .

Se han implicado niveles elevados de factor XI en la trombosis , aunque no se sabe con certeza qué determina estos niveles ni qué tan grave es el estado procoagulante.

Los inhibidores farmacológicos del factor XI que se encuentran en desarrollo clínico pero que aún no están aprobados para el tratamiento a mayo de 2022 [actualizar]incluyen los inhibidores orales del factor XIa Asundexian (BAY 2433334) [13] y Milvexian [14], así como el anticuerpo monoclonal anti-factor XI Abelacimab (MAA868). [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000088926 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031645 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE, Davie EW (mayo de 1986). "Secuencia de aminoácidos del factor XI humano, un factor de coagulación sanguínea con cuatro repeticiones en tándem que son altamente homólogas con la precalicreína plasmática". Bioquímica . 25 (9): 2417–24. doi :10.1021/bi00357a018. PMID  3636155.
  6. ^ ab Asakai R, Davie EW, Chung DW (noviembre de 1987). "Organización del gen del factor XI humano". Bioquímica . 26 (23): 7221–8. doi :10.1021/bi00397a004. PMID  2827746.
  7. ^ ab Kato A, Asakai R, Davie EW, Aoki N (1989). "El gen del factor XI (F11) se encuentra en el extremo distal del brazo largo del cromosoma humano 4". Citogenética y genética celular . 52 (1–2): 77–8. doi :10.1159/000132844. PMID  2612218.
  8. ^ Buetow KH, Shiang R, Yang P, Nakamura Y, Lathrop GM, White R, Wasmuth JJ, Wood S, Berdahl LD, Leysens NJ (mayo de 1991). "Un mapa multipunto detallado del cromosoma humano 4 proporciona evidencia de heterogeneidad de ligamiento y tasas de recombinación específicas de posición". American Journal of Human Genetics . 48 (5): 911–25. PMC 1683054 . PMID  1673289. 
  9. ^ Wu W, Sinha D, Shikov S, Yip CK, Walz T, Billings PC, Lear JD, Walsh PN (julio de 2008). "La estructura del homodímero del factor XI es esencial para la activación proteolítica normal por el factor XIIa, la trombina y el factor XIa". The Journal of Biological Chemistry . 283 (27): 18655–64. doi : 10.1074/jbc.M802275200 . PMC 2441546 . PMID  18441012. 
  10. ^ Walsh PN (julio de 2001). "Funciones de las plaquetas y el factor XI en la iniciación de la coagulación sanguínea por la trombina". Trombosis y hemostasia . 86 (1): 75–82. doi :10.1055/s-0037-1616203. PMID  11487044. S2CID  32572142. Archivado desde el original el 16 de abril de 2016. Consultado el 7 de enero de 2009 .
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  12. ^ Bolton-Maggs PH (junio de 1996). "Deficiencia del factor XI". Baillière's Clinical Haematology . 9 (2): 355–68. doi :10.1016/S0950-3536(96)80068-0. PMID  8800510.
  13. ^ Número de ensayo clínico NCT04304508 para "Estudio para recopilar información sobre la dosificación adecuada y la seguridad del inhibidor oral del factor X Ia BAY 2433334 en pacientes que han sufrido recientemente un accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico que se produce cuando un coágulo de sangre se ha formado en alguna parte del cuerpo humano (pero no en el corazón) y ha viajado hasta el cerebro (PACIFIC-STROKE)" en ClinicalTrials.gov
  14. ^ Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR, et al. (noviembre de 2021). "Milvexian para la prevención de la tromboembolia venosa". The New England Journal of Medicine . 385 (23): 2161–2172. doi :10.1056/NEJMoa2113194. PMC 9540352 . PMID  34780683. S2CID  244132392. 
  15. ^ Verhamme P, Yi BA, Segers A, Salter J, Bloomfield D, Büller HR, Raskob GE, Weitz JI (12 de agosto de 2021). "Abelacimab para la prevención de la tromboembolia venosa". New England Journal of Medicine . 385 (7): 609–617. doi : 10.1056/NEJMoa2105872 . PMID  34297496. S2CID  236198598.

Lectura adicional

  • Gailani D, Zivelin A, Sinha D, Walsh PN (2005). "¿Las plaquetas sintetizan el factor XI?". Journal of Thrombosis and Haemostasis . 2 (10): 1709–12. doi : 10.1111/j.1538-7836.2004.00935.x . PMID  15456479. S2CID  5962587.
  • Dossenbach-Glaninger A, Hopmeier P (junio de 2005). "Factor de coagulación XI: una base de datos de mutaciones y polimorfismos asociados con la deficiencia del factor XI". Coagulación sanguínea y fibrinólisis . 16 (4): 231–8. doi :10.1097/01.mbc.0000169214.62560.a5. PMID  15870541. S2CID  23922781.
  • Seligsohn U (julio de 2007). "Factor XI en hemostasia y trombosis: pasado, presente y futuro". Trombosis y hemostasia . 98 (1): 84–9. doi : 10.1160/th07-04-0246 . PMID  17597996.
  • Meijers JC, Davie EW, Chung DW (marzo de 1992). "Expresión del factor XI de coagulación sanguínea humana: caracterización del defecto en la deficiencia del factor XI tipo III". Blood . 79 (6): 1435–40. doi : 10.1182/blood.V79.6.1435.1435 . PMID  1547342.
  • Gailani D, Broze GJ (agosto de 1991). "Activación del factor XI en un modelo revisado de coagulación sanguínea". Science . 253 (5022): 909–12. Bibcode :1991Sci...253..909G. doi :10.1126/science.1652157. PMID  1652157. S2CID  9262836.
  • Buetow KH, Shiang R, Yang P, Nakamura Y, Lathrop GM, White R, Wasmuth JJ, Wood S, Berdahl LD, Leysens NJ (mayo de 1991). "Un mapa multipunto detallado del cromosoma humano 4 proporciona evidencia de heterogeneidad de ligamiento y tasas de recombinación específicas de posición". American Journal of Human Genetics . 48 (5): 911–25. PMC  1683054 . PMID  1673289.
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  • Asakai R, Davie EW, Chung DW (1988). "Organización del gen del factor XI humano". Bioquímica . 26 (23): 7221–8. doi :10.1021/bi00397a004. PMID  2827746.
  • Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE, Davie EW (mayo de 1986). "Secuencia de aminoácidos del factor XI humano, un factor de coagulación sanguínea con cuatro repeticiones en tándem que son altamente homólogas con la precalicreína plasmática". Bioquímica . 25 (9): 2417–24. doi :10.1021/bi00357a018. PMID  3636155.
  • Warn-Cramer BJ, Bajaj SP (1986). "Estequiometría de la unión del quininógeno de alto peso molecular al factor XI/XIa". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 133 (2): 417–22. doi :10.1016/0006-291X(85)90922-2. PMID  3936495.
  • Bouma BN, Vlooswijk RA, Griffin JH (noviembre de 1983). "Estudios inmunológicos del factor XI de coagulación humano y su complejo con quininógeno de alto peso molecular". Blood . 62 (5): 1123–31. doi : 10.1182/blood.V62.5.1123.1123 . PMID  6626744.
  • Tuszynski GP, Bevacqua SJ, Schmaier AH, Colman RW, Walsh PN (junio de 1982). "Antígeno del factor XI y actividad en plaquetas humanas". Blood . 59 (6): 1148–56. doi : 10.1182/blood.V59.6.1148.1148 . PMID  7044446.
  • Imanaka Y, Lal K, Nishimura T, Bolton-Maggs PH, Tuddenham EG, McVey JH (agosto de 1995). "Identificación de dos mutaciones novedosas en la deficiencia del factor XI en personas no judías". British Journal of Haematology . 90 (4): 916–20. doi :10.1111/j.1365-2141.1995.tb05215.x. PMID  7669672. S2CID  21900907.
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  • Riley PW, Cheng H, Samuel D, Roder H, Walsh PN (marzo de 2007). "Disociación del dímero y mecanismo de despliegue del dominio 4 del factor de coagulación XI de la manzana: análisis espectroscópico y mutacional". Journal of Molecular Biology . 367 (2): 558–73. doi :10.1016/j.jmb.2006.12.066. PMC  1945241 . PMID  17257616.
  • Samuel D, Cheng H, Riley PW, Canutescu AA, Nagaswami C, Weisel JW, Bu Z, Walsh PN, Roder H (octubre de 2007). "La estructura de la solución del dominio A4 del factor XI arroja luz sobre el mecanismo de activación del zimógeno". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (40): 15693–8. Bibcode :2007PNAS..10415693S. doi : 10.1073/pnas.0703080104 . PMC  1987390 . PMID  17884987.
  • La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.213 Archivado el 29 de mayo de 2020 en Wayback Machine
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