Factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

GDNF (Global Density Foundation)
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasGDNF , ATF1, ATF2, HFB1-HSCR3, factor neurotrófico derivado de células gliales, ATF
Identificaciones externasOMIM : 600837; MGI : 107430; HomoloGene : 433; Tarjetas genéticas : GDNF; OMA :GDNF - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2668

14573

Conjunto

ENSG00000168621

ENSMUSG00000022144

Protección unificada

P39905

P48540

RefSeq (ARNm)

NM_010275
NM_001301332
NM_001301333
NM_001301357

RefSeq (proteína)

NP_000505
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NP_001177398
NP_001265027
NP_954701

NP_001288261
NP_001288262
NP_001288286
NP_034405

Ubicación (UCSC)Crónica 5: 37.81 – 37.84 MbCrónica 15: 7.84 – 7.87 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El factor neurotrófico derivado de la línea celular glial ( GDNF ) es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen GDNF . [5] El GDNF es una proteína pequeña que promueve de forma potente la supervivencia de muchos tipos de neuronas . [6] Se comunica a través de los receptores GFRα , en particular GFRα1 . También es responsable de la determinación de las espermatogonias en espermatocitos primarios, es decir, es recibido por el protooncogén RET (RET) y al formar un gradiente con SCF divide las espermatogonias en dos células. Como resultado, hay retención de espermatogonias y formación de espermatocitos. [7] [ cita completa requerida ]

Familia de ligandos GDNF (GFL)

El GDNF se descubrió en 1991, [8] y es el primer miembro de la familia de ligandos GDNF (GFL) encontrado.

Función

El GDNF está ampliamente distribuido en todo el sistema nervioso periférico y central. Puede ser secretado por astrocitos , oligodendrocitos , células de Schwann , neuronas motoras y músculo esquelético durante el desarrollo y crecimiento de neuronas y otras células periféricas. [9]

El gen GDNF codifica un factor neurotrófico altamente conservado . Se ha demostrado que la forma recombinante de esta proteína promueve la supervivencia y la diferenciación de las neuronas dopaminérgicas en cultivo, y fue capaz de prevenir la apoptosis de las neuronas motoras inducida por la axotomía . El GDNF se sintetiza como un precursor proteico de 211 aminoácidos de longitud , pro-GDNF. [9] La presecuencia conduce la proteína al retículo endoplásmico para su secreción. Mientras se produce la secreción, el precursor proteico se pliega a través de un enlace sulfuro-sulfuro y se dimeriza. Luego, la proteína se modifica mediante glicosilación ligada a N durante el empaquetamiento y la preparación en el aparato de Golgi . Finalmente, el precursor proteico sufre proteólisis debido a una secuencia de consenso proteolítica en su extremo C-terminal y se escinde a 134 aminoácidos. [9] Las proteasas que desempeñan un papel en la proteólisis de pro-GDNF en GDNF maduro incluyen furina , PACE4, PC5A, PC5B y PC7. Debido a que múltiples proteasas pueden escindir el precursor de la proteína, se pueden producir cuatro formas maduras diferentes de GDNF. [9] El procesamiento proteolítico de GDNF requiere SorLA, un receptor de clasificación de proteínas. SorLA no se une a ningún otro GFL. [10] La forma madura de la proteína es un ligando para el producto del protooncogén RET (reorganizado durante la transfección). Además de la transcripción que codifica GDNF, también se han descrito dos transcripciones alternativas adicionales que codifican proteínas distintas, denominadas factores tróficos derivados de astrocitos. Las mutaciones en este gen pueden estar asociadas con la enfermedad de Hirschsprung . [6]

El GDNF tiene la capacidad de activar las isoformas ERK-1 y ERK-2 de la quinasa MAP en neuronas simpáticas, así como las vías P13K/AKT a través de la activación de sus quinasas de tirosina receptoras . [11] [12] También puede activar las quinasas de la familia Src a través de su receptor GFRα1. [13]

La característica más destacada del GDNF es su capacidad para apoyar la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas [14] y motoras . [ cita requerida ] Previene la apoptosis en las neuronas motoras durante el desarrollo, disminuye la pérdida general de neuronas durante el desarrollo, rescata a las células de la muerte inducida por axotomía y previene la degeneración crónica. [9]

Estas poblaciones neuronales mueren en el curso de la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El GDNF también regula el desarrollo renal y la espermatogénesis , y tiene un efecto negativo (mejorador) potente y rápido sobre el consumo de alcohol . [15] El GDNF también promueve la formación de folículos pilosos y la cicatrización de heridas cutáneas al dirigirse a las células madre del folículo piloso (BSC) residentes en el compartimento del bulto. [16]

Estructura

El GDNF tiene una estructura similar a la del TGF beta 2. [ 11] El GDNF tiene dos estructuras en forma de dedo que interactúan con el receptor GFRα1 . La glicosilación ligada a N , que ocurre durante la secreción de pro-GDNF, tiene lugar en la punta de una de las estructuras en forma de dedo. El extremo C del GDNF maduro desempeña un papel importante en la unión con Ret y el receptor GFRα1 . El extremo C forma un bucle a partir de las interacciones entre las cisteínas Cys131, Cy133, Cys68 y Cys 72. [9]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales interactúa con GFRA1 [9] [17] y el receptor alfa 1 de la familia GDNF . La actividad de GDNF, así como otros GFL, está mediada por la tirosina quinasa del receptor RET. Para que el receptor module la actividad de GDNF, GDNF también debe estar unido a GFRα1. [11] La intensidad y duración de la señalización de RET también se pueden monitorear mediante el anclaje GPI de GFRα1 al interactuar con compartimentos de la membrana celular, como balsas lipídicas o escisión por fosfolipasas . [12] En células que carecen de RET, algunos miembros de la familia de ligandos GDNF también tienen la capacidad de activarse a través de la molécula de adhesión celular neuronal (NCAM). GDNF puede asociarse con NCAM a través de su anclaje GPI GFRα1. La asociación entre GDNF y NCAM da como resultado la activación de las proteínas tirosina quinasas citoplasmáticas Fyn y FAK. [18]

Potencial como terapia

Se ha investigado el GDNF como tratamiento para la enfermedad de Parkinson, aunque las primeras investigaciones no han demostrado un efecto significativo. [8] [19] La vitamina D induce potentemente la expresión de GDNF. [20]

En 2012, la Universidad de Bristol inició un ensayo clínico de cinco años en pacientes con Parkinson, en el que los cirujanos introdujeron un puerto en el cráneo de cada uno de los 41 participantes a través del cual se podía administrar el fármaco, con el fin de permitir que llegara directamente a las células dañadas. [21] Los resultados del ensayo doble ciego, donde la mitad de los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir infusiones regulares de GDNF y la otra mitad infusiones de placebo, no mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de tratamiento activo y los que recibieron placebo, pero sí confirmaron los efectos sobre las células cerebrales dañadas. [22]

El estudio fue financiado por Parkinson's UK (subvención J-1102), con el apoyo de The Cure Parkinson's Trust (cuyo fundador, Tom Isaacs , fue uno de los participantes [23] ) y fue patrocinado por North Bristol NHS Trust . El fármaco del estudio, los recursos adicionales del proyecto y la financiación complementaria fueron proporcionados por MedGenesis Therapeutix Inc., que a su vez recibió apoyo financiero del programa de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research . Renishaw plc fabricó el dispositivo CED en nombre de North Bristol NHS Trust y proporcionó apoyo técnico y analítico adicional. La Gatsby Foundation proporcionó un escáner de resonancia magnética de 3T. [24]

Neuropsicofarmacología

La administración del alucinógeno africano ibogaína aumenta potentemente la expresión de GDNF en el área tegmental ventral , que es el mecanismo detrás del efecto antiadictivo del alcaloide. [25] Los modelos de roedores para un análogo no psicodélico de este compuesto son prometedores en la promoción de la expresión de GDNF sin los efectos alucinógenos o cardiotóxicos bien documentados para la ibogaína. [26]

Hay evidencia de que el Gdnf es un gen que responde al alcohol y que se regula positivamente durante el consumo de alcohol a corto plazo , pero se regula negativamente durante la abstinencia del consumo excesivo de alcohol. [27] Específicamente, un estudio mostró que la abstinencia de alcohol altera la expresión de Gdnf en áreas cerebrales relacionadas con la adicción, como el área tegmental ventral (VTA) y el núcleo accumbens, así como la metilación del ADN del gen Gdnf en ratas. [28]

Referencias

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Lectura adicional

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