Espacio químico
Vista del espacio químico de PubChem ; una proyección de las propiedades de los números cuánticos moleculares (MQN) de 42 dimensiones de los compuestos en PubChem (5 bibliotecas de compuestos creadas virtualmente) utilizando PCA . La codificación por colores se realiza según la fracción de átomos en anillo en las moléculas (azul 0, rojo 1). [1]

El espacio químico es un concepto de la quimioinformática que se refiere al espacio de propiedades abarcado por todas las posibles moléculas y compuestos químicos que se adhieren a un conjunto dado de principios de construcción y condiciones de contorno. Contiene millones de compuestos que son fácilmente accesibles y están disponibles para los investigadores. Es una biblioteca utilizada en el método de acoplamiento molecular . [2]

Espacios teóricos

Un espacio químico al que se hace referencia a menudo en quimioinformática es el de las moléculas farmacológicamente activas potenciales. Su tamaño se estima en el orden de 10 60 moléculas. No existen métodos rigurosos para determinar el tamaño preciso de este espacio. Sin embargo, las suposiciones [3] utilizadas para estimar el número de moléculas farmacológicamente activas potenciales utilizan las reglas de Lipinski , en particular el límite de peso molecular de 500. La estimación también restringe los elementos químicos utilizados a carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre. Además, asume un máximo de 30 átomos para mantenerse por debajo de 500 daltons , permite la ramificación y un máximo de 4 anillos y llega a una estimación de 10 63 . Este número a menudo se cita incorrectamente en publicaciones posteriores como el tamaño estimado de todo el espacio de la química orgánica, [4] que sería mucho mayor si se incluyeran los halógenos y otros elementos. Además del espacio similar al fármaco y el espacio similar al plomo que, en parte, se definen mediante la regla de cinco de Lipinski, también se ha introducido el concepto de espacio conocido del fármaco (KDS), que se define mediante los descriptores moleculares de los fármacos comercializados. [5] [6] [7] El KDS se puede utilizar para ayudar a predecir los límites de los espacios químicos para el desarrollo de fármacos comparando la estructura de las moléculas que se están diseñando y sintetizando con los parámetros de los descriptores moleculares que se definen mediante el KDS.

Espacios empíricos

A partir de octubre de 2024, se asignaron 219 millones de moléculas con un número de registro del Chemical Abstracts Service (CAS) . [8] La versión 33 de la base de datos ChEMBL registra actividades biológicas para 2.431.025 moléculas distintas. [9] [10] Las bibliotecas químicas utilizadas para la detección en laboratorio de compuestos con las propiedades deseadas son ejemplos de bibliotecas químicas del mundo real de pequeño tamaño (unos pocos cientos a cientos de miles de moléculas).

Generación

La exploración sistemática del espacio químico es posible mediante la creación de bases de datos in silico de moléculas virtuales, [11] que se pueden visualizar proyectando el espacio de propiedades multidimensional de las moléculas en dimensiones inferiores. [12] [13] La generación de espacios químicos puede implicar la creación de combinaciones estequiométricas de electrones y núcleos atómicos para producir todos los isómeros topológicos posibles para los principios de construcción dados. En quimioinformática , se utilizan programas de software llamados generadores de estructuras para generar el conjunto de todas las estructuras químicas que se adhieren a las condiciones límite dadas. Los generadores de isómeros constitucionales, por ejemplo, pueden generar todos los isómeros constitucionales posibles de una fórmula molecular bruta dada.

En el mundo real, las reacciones químicas nos permiten movernos en el espacio químico. La correspondencia entre el espacio químico y las propiedades moleculares a menudo no es única, lo que significa que puede haber moléculas muy diferentes que exhiban propiedades muy similares. Tanto el diseño de materiales como el descubrimiento de fármacos implican la exploración del espacio químico.

Véase también

Referencias

  1. ^ Reymond, J.-L.; Awale, M. (2012). "Explorando el espacio químico para el descubrimiento de fármacos utilizando la base de datos Chemical Universe". ACS Chem. Neurosci . 3 (9): 649–657. doi :10.1021/cn3000422. PMC  3447393 . PMID  23019491.
  2. ^ Rudling, Axel; Gustafsson, Robert; Almlöf, Ingrid; Homan, Evert; Scobie, Martin; Warpman Berglund, Ulrika; Helleday, Thomas; Stenmark, Pål; Carlsson, Jens (12 de octubre de 2017). "Descubrimiento basado en fragmentos y optimización de inhibidores enzimáticos mediante acoplamiento del espacio químico comercial". Revista de química medicinal . 60 (19): 8160–8169. doi :10.1021/acs.jmedchem.7b01006. ISSN  1520-4804. PMID  28929756.
  3. ^ Bohacek, R .S.; C. McMartin; WC Guida (1999). "El arte y la práctica del diseño de fármacos basado en la estructura: una perspectiva de modelado molecular". Medicinal Research Reviews . 16 (1): 3–50. doi :10.1002/(SICI)1098-1128(199601)16:1<3::AID-MED1>3.0.CO;2-6. PMID  8788213. S2CID  44271689.
  4. ^ Kirkpatrick, P.; C. Ellis (2004). "Espacio químico". Nature . 432 (7019): 823–865. Código Bibliográfico :2004Natur.432..823K. doi : 10.1038/432823a .
  5. ^ Mirza, A.; Desai, R.; Reynisson, J. (2009). "El espacio de fármacos conocidos como métrica para explorar los límites del espacio químico similar a los fármacos". Eur. J. Med. Chem . 44 (12): 5006–5011. doi :10.1016/j.ejmech.2009.08.014. PMID  19782440.
  6. ^ Bade, R.; Chan, HF; Reynisson, J. (2010). "Características del espacio farmacológico conocido. Productos naturales, sus derivados y fármacos sintéticos". Eur. J. Med. Chem . 45 (12): 5646–5652. doi :10.1016/j.ejmech.2010.09.018. PMID  20888084.
  7. ^ Matuszek, AM; Reynisson, J. (2016). "Definición del espacio de fármacos conocido mediante DFT". Mol. Inform . 35 (2): 46–53. doi :10.1002/minf.201500105. PMID  27491789. S2CID  21489164.
  8. ^ "CAS Registry" (Registro CAS). www.cas.org . Consultado el 16 de octubre de 2024 .
  9. ^ "Base de datos ChEMBL". www.ebi.ac.uk. Consultado el 16 de octubre de 2024 .
  10. ^ Zdrazil, Barbara; Felix, Eloy; Hunter, Fiona; Manners, Emma J; Blackshaw, James; Corbett, Sybilla; de Veij, Marleen; Ioannidis, Harris; Lopez, David Mendez; Mosquera, Juan F; Magarinos, Maria Paula; Bosc, Nicolas; Arcila, Ricardo; Kizilören, Tevfik; Gaulton, Anna (5 de enero de 2024). "La base de datos ChEMBL en 2023: una plataforma de descubrimiento de fármacos que abarca múltiples tipos de datos de bioactividad y períodos de tiempo". Investigación de ácidos nucleicos . 52 (D1): D1180–D1192. doi :10.1093/nar/gkad1004. ISSN  0305-1048. PMC 10767899 . PMID  37933841. 
  11. ^ L. Ruddigkeit; R. van Deursen; LC Blum; J.-L. Reymond (2012). "Enumeración de 166 mil millones de pequeñas moléculas orgánicas en la base de datos Chemical Universe GDB-17". J. Chem. Inf. Modelo . 52 (11): 2864–2875. doi : 10.1021/ci300415d . PMID  23088335.
  12. ^ M. Awale; R. van Deursen; JL Reymond (2013). "MQN-Mapplet: visualización del espacio químico con mapas interactivos de DrugBank, ChEMBL, PubChem, GDB-11 y GDB-13". J. Chem. Inf. Modelo . 53 (2): 509–18. doi : 10.1021/ci300513m . PMID  23297797.
  13. ^ L. Ruddigkeit; LC Blum; J.-L. Reymond (2013). "Visualización y cribado virtual de la base de datos Chemical Universe GDB-17". J. Chem. Inf. Model . 53 (1): 56–65. doi :10.1021/ci300535x. PMID  23259841. S2CID  18531792.
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