Equinocandina

Las equinocandinas son una clase de fármacos antimicóticos ^[1] que inhiben la síntesis de β-glucano en la pared celular fúngica a través de la inhibición no competitiva de la enzima 1,3-β glucano sintasa . ^{[2] [3]} La clase ha sido denominada la " penicilina de los antimicóticos", ^[4] junto con las papulacandinas relacionadas , ya que su mecanismo de acción se asemeja al de la penicilina en las bacterias. Los β-glucanos son polímeros de carbohidratos que están reticulados con otros componentes de la pared celular fúngica, el equivalente fúngico al peptidoglicano bacteriano . La caspofungina , la micafungina y la anidulafungina son derivados semisintéticos de la equinocandina con un uso clínico limitado debido a su solubilidad, espectro antimicótico y propiedades farmacocinéticas. ^[5]

Los fármacos y candidatos a fármacos de esta clase son fungicidas contra algunas levaduras (la mayoría de las especies de Candida , pero no Cryptococcus , Trichosporon y Rhodotorula ). Las equinocandinas también han mostrado actividad contra biopelículas de Candida , especialmente en actividad sinérgica con anfotericina B y actividad aditiva con fluconazol. Las equinocandinas son fungistáticas contra algunos mohos ( Aspergillus , pero no Fusarium y Rhizopus ), y modestamente o mínimamente activas contra hongos dimórficos ( Blastomyces e Histoplasma ). Tienen cierta actividad contra las esporas del hongo Pneumocystis jirovecii , anteriormente conocido como Pneumocystis carinii . La caspofungina se utiliza en el tratamiento de la neutropenia febril y como terapia de "rescate" para el tratamiento de la aspergilosis invasiva. ^{[6] [ aclaración necesaria ]} La micafungina se utiliza como profilaxis contra infecciones por Candida en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas. ^[6]

Los tres agentes son bien tolerados, y los efectos adversos más comunes son fiebre, exantema, náuseas y flebitis en el lugar de la infusión. También pueden causar una reacción similar a la histamina (rubor) cuando se infunden demasiado rápido. ^[7] La ​​toxicidad es poco común. Su uso se ha asociado con niveles elevados de aminotransferasas y fosfatasa alcalina. ^[8]

Las equinocandinas que se utilizan en la actualidad en la práctica clínica son neumocandinas semisintéticas, que son lipopeptídicas por naturaleza y consisten en grandes hexapeptoides cíclicos. La caspofungina, la micafungina y la anidulafungina son antibióticos hexapeptídicos cíclicos similares unidos a largas cadenas de ácidos grasos acilo N-ligadas modificadas. Las cadenas sirven como anclas en la membrana celular del hongo para facilitar la actividad antifúngica. ^[9] Debido a su biodisponibilidad oral limitada, las equinocandinas se administran mediante infusión intravenosa. ^[10]

Las equinocandinas inhiben de forma no competitiva el complejo enzimático beta-1,3-D-glucano sintasa en hongos susceptibles para perturbar la síntesis de glucano en las células fúngicas. ^[11] La destrucción del beta-glucano previene la resistencia contra las fuerzas osmóticas, lo que conduce a la lisis celular. ^[12] Tienen actividad fungistática contra las especies de Aspergillus y actividad fungicida contra la mayoría de las especies de Candida , incluidas las cepas que son resistentes al fluconazol. ^{[6] Los modelos} in vitro y de ratón muestran que las equinocandinas también pueden mejorar las respuestas inmunitarias del huésped al exponer epítopos de beta-glucano altamente antigénicos que pueden acelerar el reconocimiento celular del huésped y las respuestas inflamatorias. ^[13]

La resistencia a las equinocandinas es poco frecuente entre Candida spp. Sin embargo, estudios de caso han demostrado cierta resistencia en C. albicans , C. glabrata , C. lusitaniae , C. tropicalis y C. parapsilosis . Los patrones de resistencia incluyen alteraciones en la glucano sintasa (complejo Fks1-Fks2), sobreexpresión de bombas de eflujo, fortalecimiento de la pared celular mediante una mayor producción de quitina, regulación positiva de las vías de respuesta al estrés ^[14] y desregulación de las vías de reparación de desajustes. Además, algunas especies y cepas de Candida spp. y Aspergillus spp. muestran un "efecto paradójico", es decir, son susceptibles a bajas concentraciones pero resistentes a altas concentraciones en estudios de microdilución en caldo. ^[15]

Varias levaduras no candidiásicas, por ejemplo, Cryptococcus , Trichosporon , Rhodotorula y Blastoschizomyces y hongos filamentosos como Fusarium , zygomycetes y Scedosporium son a menudo resistentes a las equinocandinas. ^[16] Las equinocandinas tienen una actividad in vitro débil (una concentración inhibitoria mínima alta) y muy poca eficacia clínica contra Histoplasma , Blastomyces y Coccidioides , especialmente sus formas de levadura. ^[17]

Debido al gran peso molecular de las equinocandinas, tienen una biodisponibilidad oral baja y se administran por infusión intravenosa. Además, sus grandes estructuras limitan la penetración en el líquido cefalorraquídeo, la orina y los ojos. En el plasma, las equinocandinas tienen una alta afinidad por las proteínas séricas. Las equinocandinas no tienen interacciones primarias con las bombas CYP450 o P-glicoproteína. La caspofungina tiene una farmacocinética no lineal trifásica, mientras que la micafungina (metabolizada hepáticamente por arilsulfatasa, catecol O-metiltransferasa e hidroxilación) y la anidulafungina (degradada espontáneamente en el sistema y excretada principalmente como metabolito en la orina) tienen una eliminación lineal. ^{[8] [18] [19]} Los pacientes más jóvenes muestran una tasa más rápida de eliminación de micafungina y caspofungina. ^[20]

La caspofungina tiene cierta interferencia con el metabolismo de la ciclosporina , y la micafungina tiene cierta interferencia con el sirolimus (rapamicina), pero la anidulafungina no necesita ajustes de dosis cuando se administra con ciclosporina, tacrolimus o voriconazol . ^[21]

Ventajas de las equinocandinas: ^{[ cita requerida ]}

• Amplio espectro (especialmente contra todas las Candida ), por lo que se puede administrar empíricamente en neutropenia febril y trasplante de células madre.
• Puede utilizarse en caso de Candida resistente a los azoles o como agente de segunda línea para la aspergilosis refractaria.
• Vida media prolongada (eliminación polifásica: fase alfa 1-2 horas + fase beta 9-11 horas + fase gamma 40-50 horas)
• Baja toxicidad: sólo liberación de histamina (3%), fiebre (2,9%), náuseas y vómitos (2,9%) y flebitis en el lugar de la inyección (2,9%), muy raramente alergia y anafilaxia.
• No es un inhibidor, inductor o sustrato del sistema del citocromo P450 ni de la glicoproteína P, por lo que sus interacciones farmacológicas son mínimas.
• Ausencia de interferencias de insuficiencia renal y hemodiálisis.
• No es necesario ajustar la dosis en función de la edad, el sexo o la raza.
• Mejor (o no menos eficaz) que la anfotericina B y el fluconazol contra infecciones por levaduras (principalmente Candida, NO formas levaduriformes de levadura )

Desventajas de las equinocandinas:

• Cryptococcus , Trichosporon y zigomicetos suelen ser resistentes a las equinocandinas y muestran una actividad débil contra las formas de levadura de Histoplasma , Blastomyces y Coccidioides . ^[17]
• Embriotóxico en estudios con animales ^[4] (categoría C), por lo que debe evitarse si es posible durante el embarazo.
• Algunos necesitan un ajuste de dosis para pacientes con enfermedad hepática.
• Mala penetración ocular en endoftalmitis fúngica ^[22]

Lista de equinocandinas: ^[23]

• Neumocandinas (hexapéptidos cíclicos unidos a un ácido graso de cadena larga)
• La equinocandina B no se utiliza clínicamente, riesgo de hemólisis
• Cilofungina retirada de los ensayos por toxicidad por disolventes
• Caspofungina (nombre comercial Cancidas, de Merck)
• Micafungina (FK463) (nombre comercial Mycamine, de Astellas Pharma).
• Anidulafungina (VER-002, V-equinocandina, LY303366) (nombre comercial Eraxis, de Pfizer)
• Rezafungina, anteriormente CD101 IV, se considera una de las equinocandinas más seguras y que también tiene un efecto más prolongado (dosis única semanal). Fue desarrollada por Cidara Therapeutics. El ensayo STRIVE (fase 2) demostró que el tratamiento semanal con rezafungina era seguro y eficaz en el tratamiento de la candidemia y/o la candidiasis invasiva. ^[24]

El descubrimiento de las equinocandinas surgió a partir de estudios sobre papulacandinas aisladas de una cepa de Papularia sphaerosperma (Pers.), que eran liposacáridos (es decir, derivados de ácidos grasos de un disacárido que también bloqueaban el mismo objetivo, la 1,3-β glucano sintasa) y tenían acción solo sobre Candida spp. (espectro estrecho). El análisis de productos naturales de la fermentación fúngica en la década de 1970 condujo al descubrimiento de las equinocandinas, un nuevo grupo de antifúngicos con una actividad de amplio espectro contra Candida spp. Una de las primeras equinocandinas del tipo neumocandina, descubierta en 1974, la equinocandina B, no pudo usarse clínicamente debido al riesgo de alto grado de hemólisis. El estudio de análogos semisintéticos de las equinocandinas dio lugar a la cilofungina, el primer análogo de equinofungina que entró en ensayos clínicos en 1980, que, se presume, fue retirado más tarde por toxicidad debido al sistema de disolvente necesario para la administración sistémica. Más tarde se descubrió que los análogos semisintéticos de las equinocandinas neumocandinas tenían el mismo tipo de actividad antifúngica, pero baja toxicidad. La primera de estas nuevas equinocandinas en ser aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. fue la caspofungina, y más tarde también se aprobaron la micafungina y la anidulafungina. Todas estas preparaciones tienen una biodisponibilidad oral muy baja, por lo que deben administrarse por vía intravenosa para que sean útiles. Las equinocandinas se han convertido en uno de los tratamientos de primera línea para Candida antes de que se identifique la especie, e incluso como profilaxis antifúngica en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas. ^{[ cita requerida ]}

• Papulacandina B

• Medios relacionados con Echinocandinas en Wikimedia Commons