Laboratorio en un chip

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Un laboratorio en un chip ( LOC ) es un dispositivo que integra una o varias funciones de laboratorio en un solo circuito integrado (comúnmente llamado "chip") de solo milímetros a unos pocos centímetros cuadrados para lograr la automatización y el cribado de alto rendimiento . ^[1] Los LOC pueden manejar volúmenes de fluido extremadamente pequeños hasta menos de picolitros . Los dispositivos de laboratorio en un chip son un subconjunto de los dispositivos de sistemas microelectromecánicos (MEMS) y, a veces, se denominan " sistemas de análisis total micro " (μTAS). Los LOC pueden utilizar microfluídica , la física, la manipulación y el estudio de cantidades diminutas de fluidos. Sin embargo, estrictamente considerado "laboratorio en un chip" indica generalmente la escala de uno o varios procesos de laboratorio hasta el formato de chip, mientras que "μTAS" está dedicado a la integración de la secuencia total de procesos de laboratorio para realizar análisis químicos.

Tras la invención de la microtecnología (aproximadamente en 1954) para la creación de estructuras semiconductoras integradas para chips microelectrónicos, estas tecnologías basadas en la litografía se aplicaron también en la fabricación de sensores de presión (1966). Gracias al desarrollo posterior de estos procesos, que normalmente tenían una compatibilidad limitada con CMOS , se dispuso de una caja de herramientas para crear estructuras mecánicas de tamaño micrométrico o submicrométrico también en obleas de silicio : había comenzado la era de los sistemas microelectromecánicos (MEMS).

Además de los sensores de presión, sensores de airbag y otras estructuras mecánicamente móviles, se desarrollaron dispositivos de manipulación de fluidos. Algunos ejemplos son: canales (conexiones capilares), mezcladores, válvulas, bombas y dispositivos de dosificación. El primer sistema de análisis LOC fue un cromatógrafo de gases , desarrollado en 1979 por SC Terry en la Universidad de Stanford. ^{[2] [3]} Sin embargo, solo a fines de la década de 1980 y principios de la de 1990, la investigación LOC comenzó a crecer seriamente cuando algunos grupos de investigación en Europa desarrollaron microbombas, sensores de flujo y los conceptos para tratamientos de fluidos integrados para sistemas de análisis. ^[4] Estos conceptos μTAS demostraron que la integración de pasos de pretratamiento, generalmente realizados a escala de laboratorio, podría extender la funcionalidad simple del sensor hacia un análisis de laboratorio completo, incluidos pasos adicionales de limpieza y separación.

A mediados de los años 90 se produjo un gran impulso en la investigación y el interés comercial, cuando las tecnologías μTAS resultaron proporcionar herramientas interesantes para aplicaciones genómicas , como la electroforesis capilar y los microarrays de ADN . También se produjo un gran impulso en el apoyo a la investigación por parte de los militares, especialmente de la DARPA (Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa), por su interés en los sistemas portátiles para ayudar en la detección de agentes de guerra biológica y química . El valor añadido no se limitaba sólo a la integración de procesos de laboratorio para el análisis, sino también a las posibilidades características de los componentes individuales y la aplicación a otros procesos de laboratorio no analíticos. De ahí que se acuñara el término "laboratorio en un chip".

Aunque la aplicación de los LOC es todavía novedosa y modesta, se observa un creciente interés de las empresas y los grupos de investigación aplicada en diferentes campos, como el análisis químico, la monitorización medioambiental, el diagnóstico médico y la celómica , pero también en la química sintética, como el cribado rápido y los microrreactores para productos farmacéuticos. Además de otros desarrollos de aplicaciones, se espera que la investigación en sistemas LOC se extienda también hacia la reducción de escala de las estructuras de manipulación de fluidos, mediante el uso de la nanotecnología . Los canales submicrométricos y de tamaño nanométrico, los laberintos de ADN, la detección y el análisis de células individuales ^[5] y los nanosensores podrían volverse factibles, lo que permitiría nuevas formas de interacción con especies biológicas y moléculas grandes. Se han escrito muchos libros que cubren varios aspectos de estos dispositivos, incluido el transporte de fluidos, ^{[6] [7] [8]} las propiedades del sistema, ^[9] las técnicas de detección ^[10] y las aplicaciones bioanalíticas. ^{[11] [12]}

El tamaño del mercado mundial de laboratorio en chip se estimó en 5.698 millones de dólares estadounidenses en 2021 y se proyecta que aumentará a 14.772 millones de dólares estadounidenses para 2030, con una CAGR del 11,5 % entre 2022 y 2030 ^[13].

La base de la mayoría de los procesos de fabricación de LOC es la fotolitografía . Inicialmente, la mayoría de los procesos se realizaban en silicio, ya que estas tecnologías bien desarrolladas se derivaban directamente de la fabricación de semiconductores . Debido a las demandas de, por ejemplo, características ópticas específicas, compatibilidad bioquímica o química, menores costos de producción y prototipado más rápido, se han desarrollado nuevos procesos como el grabado , deposición y unión de vidrio, cerámica y metal, procesamiento de polidimetilsiloxano (PDMS) (por ejemplo, litografía blanda ), procesamiento de polímeros de tiol-eno fuera de estequiometría (OSTEmer), impresión 3D basada en película gruesa y estereolitografía ^[14] , así como métodos de replicación rápida mediante galvanoplastia , moldeo por inyección y gofrado . La demanda de prototipado LOC barato y fácil resultó en una metodología simple para la fabricación de dispositivos microfluídicos PDMS: ESCARGOT (Embedded SCaffold RemovinG Open Technology). ^[15] Esta técnica permite la creación de canales microfluídicos, en un solo bloque de PDMS, a través de un andamiaje disoluble (fabricado, por ejemplo, mediante impresión 3D ). ^[16] Además, el campo LOC supera cada vez más las fronteras entre la tecnología de microsistemas basada en litografía, la nanotecnología y la ingeniería de precisión. La impresión se considera un método bien establecido pero en maduración para la creación rápida de prototipos en la fabricación de chips. ^[17]

El desarrollo de dispositivos LOC utilizando sustratos de placas de circuito impreso (PCB) es una alternativa interesante debido a estas características diferenciadoras: sustratos disponibles comercialmente con electrónica, sensores y actuadores integrados; dispositivos desechables a bajo costo y muy alto potencial de comercialización. Estos dispositivos son conocidos como Lab-on-PCB (LOP). ^[18] Las siguientes son algunas de las ventajas de la tecnología PCB: a) El diseño de circuitos basado en PCB ofrece una gran flexibilidad y se puede adaptar a demandas específicas. ^[19] b) La tecnología PCB permite la integración de módulos electrónicos y de detección en la misma plataforma, reduciendo el tamaño del dispositivo mientras se mantiene la precisión de la detección. c) El proceso de fabricación de PCB estandarizado y establecido permite una producción a gran escala y rentable de dispositivos de detección basados ​​en PCB. d) El crecimiento de la tecnología PCB flexible ha impulsado el desarrollo de dispositivos de detección portátiles. Como resultado, durante la última década, ha habido numerosos informes sobre la aplicación de Lab-on-PCB a varios campos biomédicos. e) Los PCB son compatibles con los métodos de deposición húmeda, lo que permite la fabricación de sensores utilizando nuevos nanomateriales (por ejemplo, grafeno). ^[20]

Los LOC pueden ofrecer ventajas específicas para su aplicación. Las ventajas típicas ^[10] son:

• Consumo reducido de líquidos (menos residuos, menores costes de reactivos y menos volúmenes de muestra necesarios para el diagnóstico)
• Tiempos de análisis y respuesta más rápidos debido a distancias de difusión cortas, calentamiento rápido, altas relaciones superficie-volumen y pequeñas capacidades térmicas.
• Mejor control del proceso debido a una respuesta más rápida del sistema (por ejemplo, control térmico para reacciones químicas exotérmicas)
• Compacidad de los sistemas gracias a la integración de muchas funcionalidades y pequeños volúmenes
• Paralelización masiva debido a la compacidad, lo que permite un análisis de alto rendimiento
• Costes de fabricación más bajos, lo que permite fabricar chips desechables rentables en masa ^[21]
• La calidad de la pieza se puede verificar automáticamente ^[22]
• Plataforma más segura para estudios químicos, radiactivos o biológicos debido a la integración de funcionalidad, volúmenes de fluidos más pequeños y energías almacenadas.

Las desventajas más destacadas ^[23] de los laboratorios en chip son:

• El proceso de microfabricación necesario para fabricarlos es complejo y requiere mucha mano de obra, y requiere tanto equipos costosos como personal especializado. ^[24] Esto se puede superar con los recientes avances tecnológicos en impresión 3D y grabado láser de bajo costo .
• La compleja red de actuación fluídica requiere múltiples bombas y conectores, donde el control fino es difícil. Esto se puede solucionar mediante una simulación cuidadosa, una bomba intrínseca, como un chip integrado en un airbag, o utilizando una fuerza centrífuga para reemplazar el bombeo, es decir, un biochip microfluídico centrífugo .
• La mayoría de los LOC son aplicaciones de prueba de concepto novedosas que aún no están completamente desarrolladas para su uso generalizado. ^[25] Se necesitan más validaciones antes del empleo práctico.
• En la escala de microlitros que manejan los LOC, los efectos dependientes de la superficie, como las fuerzas capilares, la rugosidad de la superficie o las interacciones químicas, son más dominantes. ^[25] Esto a veces puede hacer que replicar procesos de laboratorio en LOC sea bastante desafiante y más complejo que en equipos de laboratorio convencionales.
• Los principios de detección no siempre pueden reducirse de manera positiva, lo que genera relaciones señal/ruido bajas .

La tecnología de laboratorio en un chip puede convertirse pronto en una parte importante de los esfuerzos para mejorar la salud mundial , ^[26] en particular a través del desarrollo de dispositivos de prueba en el punto de atención . ^[27] En países con pocos recursos sanitarios, las enfermedades infecciosas que serían tratables en una nación desarrollada suelen ser mortales. En algunos casos, las clínicas de atención sanitaria deficientes tienen los medicamentos para tratar una determinada enfermedad, pero carecen de las herramientas de diagnóstico para identificar a los pacientes que deberían recibir los medicamentos. Muchos investigadores creen que la tecnología LOC puede ser la clave para nuevos y potentes instrumentos de diagnóstico. El objetivo de estos investigadores es crear chips microfluídicos que permitan a los proveedores de atención sanitaria en clínicas mal equipadas realizar pruebas de diagnóstico como ensayos de cultivo microbiológico , inmunoensayos y ensayos de ácido nucleico sin apoyo de laboratorio.

Para que los chips puedan utilizarse en zonas con recursos limitados, se deben superar muchos desafíos. En los países desarrollados, las características más valoradas para las herramientas de diagnóstico incluyen la velocidad, la sensibilidad y la especificidad; pero en los países donde la infraestructura sanitaria está menos desarrollada, también se deben considerar atributos como la facilidad de uso y la vida útil. Los reactivos que vienen con el chip, por ejemplo, deben diseñarse de manera que sigan siendo efectivos durante meses incluso si el chip no se conserva en un entorno con clima controlado . Los diseñadores de chips también deben tener en cuenta el costo , la escalabilidad y la reciclabilidad al elegir qué materiales y técnicas de fabricación utilizar.

Uno de los dispositivos LOC más destacados y conocidos que ha llegado al mercado es el kit de prueba de embarazo para el hogar, un dispositivo que utiliza tecnología de microfluidos basada en papel . Otra área activa de investigación LOC implica formas de diagnosticar y gestionar enfermedades infecciosas comunes causadas por bacterias , por ejemplo, bacteriuria o virus , por ejemplo, influenza . Un estándar de oro para diagnosticar bacteriuria ( infecciones del tracto urinario ) es el cultivo microbiano . Un estudio reciente basado en la tecnología de laboratorio en un chip, Digital Dipstick, ^[28] miniaturizó el cultivo microbiológico en un formato de tira reactiva y permitió su uso en el punto de atención . Cuando se trata de infecciones virales, las infecciones por VIH son un buen ejemplo. Alrededor de 36,9 millones de personas están infectadas con VIH en el mundo hoy y el 59% de estas personas reciben tratamiento antirretroviral . Solo el 75% de las personas que viven con VIH conocían su estado serológico. ^[29] Medir la cantidad de linfocitos T CD4+ en la sangre de una persona es una forma precisa de determinar si una persona tiene VIH y de seguir el progreso de una infección por VIH ^{[ cita requerida ]} . En este momento, la citometría de flujo es el estándar de oro para obtener recuentos de CD4, pero la citometría de flujo es una técnica complicada que no está disponible en la mayoría de las áreas en desarrollo porque requiere técnicos capacitados y equipo costoso. Recientemente, se desarrolló un citómetro de este tipo por solo $ 5. ^[30] Otra área activa de investigación de LOC es la separación y mezcla controladas. En tales dispositivos es posible diagnosticar rápidamente y potencialmente tratar enfermedades. Como se mencionó anteriormente, una gran motivación para el desarrollo de estos es que potencialmente se pueden fabricar a muy bajo costo. ^[21] Otra área de investigación que se está estudiando con respecto a LOC es la seguridad del hogar. El monitoreo automatizado de compuestos orgánicos volátiles (VOC) es una funcionalidad deseada para LOC. Si esta aplicación se vuelve confiable, estos microdispositivos podrían instalarse a escala global y notificar a los propietarios de viviendas sobre compuestos potencialmente peligrosos. ^[31]

Los dispositivos de laboratorio en un chip podrían utilizarse para caracterizar la guía del tubo polínico en Arabidopsis thaliana . En concreto, la planta en un chip es un dispositivo miniaturizado en el que se podrían incubar tejidos de polen y óvulos para estudios de ciencias vegetales. ^[32]

• Ensayos bioquímicos
• Dielectroforesis : detección de células cancerosas y bacterias.
• Inmunoensayo : detecta bacterias, virus y cánceres basándose en reacciones antígeno-anticuerpo.
• Detección de canales iónicos (patch clamp)
• Microfluídica
• Microfisiometría
• Órgano en un chip
• PCR en tiempo real : detección de bacterias, virus y cánceres.
• Probar la seguridad y eficacia de nuevos medicamentos, como si se tratara de un pulmón en un chip
• Sistema de análisis total

Libros

• Geschke, Klank y Telleman, eds.: Ingeniería de microsistemas de dispositivos de laboratorio en un chip, 1.ª ed., John Wiley & Sons. ISBN 3-527-30733-8 . 
• Herold, KE; Rasooly, A, eds. (2009). Tecnología de laboratorio en un chip: fabricación y microfluídica . Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-46-2.
• Herold, KE; Rasooly, A, eds. (2009). Tecnología de laboratorio en un chip: separación y análisis biomolecular . Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-47-9.
• Yehya H. Ghallab; Wael Badawy (2010). Laboratorio en un chip: técnicas, circuitos y aplicaciones biomédicas . Artech House. pág. 220. ISBN 978-1-59693-418-4.
• (2012) Gareth Jenkins y Colin D Mansfield (eds): Métodos en biología molecular: diagnóstico microfluídico, Humana Press, ISBN 978-1-62703-133-2 

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