Síndrome de eosinofilia-mialgia

El síndrome de eosinofilia-mialgia es una enfermedad neurológica rara, a veces mortal, relacionada con la ingestión del suplemento dietético L-triptófano . ^{[1] [2]} El riesgo de desarrollar EMS aumenta con dosis mayores de triptófano y con el aumento de la edad. ^[3] Algunas investigaciones sugieren que ciertos polimorfismos genéticos pueden estar relacionados con el desarrollo de EMS. ^[4] La presencia de eosinofilia es una característica central del EMS, junto con una mialgia (dolor muscular) inusualmente grave. ^{[5] [6] [7]}

La fase inicial y aguda del EMS, que dura entre tres y seis meses, se presenta como dificultad para respirar y problemas musculares, incluidos dolor y espasmos, pero que también pueden ser intensos. La debilidad muscular no es una característica de esta fase, pero algunas personas experimentan rigidez muscular. Las características adicionales pueden incluir tos, fiebre, fatiga, dolor en las articulaciones, edema y entumecimiento u hormigueo, generalmente en las extremidades , las manos y los pies. ^[8]

La fase crónica sigue a la fase aguda. Puede desarrollarse fascitis eosinofílica , principalmente en las extremidades. Pueden aparecer signos del sistema nervioso central , como entumecimiento, aumento de la sensibilidad , debilidad muscular y, a veces, disfunción cardíaca o digestiva. Hay fatiga en cierto grado, mientras que el dolor muscular (que puede ser extremadamente intenso) y la disnea continúan en esta fase. ^[8]

Estudios epidemiológicos posteriores ^{[ aclaración necesaria ]} sugirieron que el EMS estaba vinculado a lotes específicos de L-triptófano suministrados por un solo gran fabricante japonés, Showa Denko . ^{[9] [10] [11] [12]} Finalmente se hizo evidente que lotes recientes de L-triptófano de Showa Denko estaban contaminados por impurezas traza, que posteriormente se creyó que eran responsables del brote de EMS de 1989. El L-triptófano fue producido por una bacteria cultivada en cubas abiertas en una fábrica de fertilizantes de Showa Denko. ^{[9] [13] [14]} Si bien finalmente se identificaron un total de 63 contaminantes traza, solo seis de ellos pudieron asociarse con EMS. ^{[3] [15]} El compuesto EBT (1,1'-etilideno-bis-L-triptófano, también conocido como "Pico E") fue el único contaminante identificable mediante un análisis inicial, pero un análisis posterior reveló PAA (3-(fenilamino)-L-alanina, también conocida como "UV-5"), y el pico 200 (2[3-indolil-metil]-L-triptófano). Dos de los picos restantes no caracterizados asociados con EMS se determinaron posteriormente como ácido 3a-hidroxi-1,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo-[2,3-b]-indol-2-carboxílico (pico C) y 2-(2-hidroxi indolina)-triptófano (pico FF). Estos se caracterizaron utilizando LC-MS de masa precisa, LC-MS/MS y espectrometría de masas multietapa (MS ⁿ ). ^[16] El último de los seis contaminantes (pico AAA/"UV-28", ^[17] siendo "el contaminante más significativamente asociado con EMS" ^[3] ha sido caracterizado como dos isómeros de cadena relacionados ; pico AAA ₁ ((S)-2-amino-3-(2-((S,E)-7-metilnon-1-en-1-il)-1H-indol-3-il)propanoico, un producto de condensación entre L-triptófano y ácido 7-metilnonanoico) y pico AAA ₂ ((S)-2-amino-3-(2-((E)-dec-1-en-1-il)-1H-indol-3-il)propanoico, un condensado entre L-triptófano y ácido decanoico). ^[18] Nunca se ha establecido firmemente una relación consistente entre cualquier impureza traza específica o impurezas identificadas en estos lotes y los efectos de EMS. Si bien el EBT en particular ha sido implicado con frecuencia como el culpable, no hay asociación estadísticamente significativa entre los niveles de EBT y EMS. ^[3] De los 63 contaminantes traza, solo los dos compuestos AAA mostraron una asociación estadísticamente significativa con los casos de EMS (con un valor p de 0,0014). ^[18]

Como la mayoría de las investigaciones se han centrado en intentar asociar contaminantes individuales con el EMS, existe una falta comparativa de investigación detallada sobre otros posibles factores causales o contribuyentes. El propio triptófano ha sido implicado como un factor contribuyente potencialmente importante en el EMS. ^[19] Si bien los críticos de esta teoría han argumentado que esta hipótesis no explica la casi ausencia de informes de EMS antes y después del brote de EMS, ^[20] esto no tiene en cuenta el aumento rápido y repentino en el uso de triptófano inmediatamente antes del brote de 1989 e ignora la fuerte influencia del legado del brote de EMS y la prohibición extendida de la FDA sobre el uso posterior de triptófano. ^[19] De manera crucial, esto también ignora la existencia de una serie de casos de EMS que se desarrollaron tanto antes como después de la epidemia primaria, incluyendo al menos un caso en el que se probó el triptófano y se encontró que carecía de los contaminantes encontrados en los lotes contaminados de triptófano de Showa Denko, así como casos con otros suplementos que inducen EMS, e incluso un caso de EMS inducido por una ingesta excesiva de L-triptófano en la dieta a través del consumo excesivo de anacardos. ^{[21] [22] [23] [24] [9] [19] [25] [26] [27] [ citas excesivas ]} Un importante análisis canadiense localizó una serie de pacientes que cumplían los criterios de los CDC para EMS pero que nunca habían estado expuestos al triptófano, lo que "pone en tela de juicio las interpretaciones causales de estudios anteriores". ^{[6] [28]} Otros estudios han destacado numerosos fallos importantes en muchos de los estudios epidemiológicos sobre la asociación del triptófano con EMS, lo que pone en serias dudas sobre la validez de sus resultados. ^{[29] [30]} Como concluyó la FDA, "otras marcas de L-triptófano, o el L-triptófano en sí, independientemente de los niveles o la presencia de impurezas, no pudieron descartarse como causantes o contribuyentes al desarrollo del EMS". ^[9] Incluso estudios realizados en animales han sugerido que el triptófano en sí "cuando es ingerido por individuos susceptibles, ya sea solo o en combinación con algún otro componente del producto, da lugar a las características patológicas del EMS". ^{[9] [31]}

En el momento del brote, Showa Denko había realizado recientemente modificaciones en sus procedimientos de fabricación que se pensaba que estaban relacionadas con el posible origen de los contaminantes detectados en los lotes de triptófano afectados. Un cambio clave fue la reducción de la cantidad de carbón activado utilizado para purificar cada lote de >20 kg a 10 kg. ^[3] Una parte de los lotes contaminados también había pasado por alto otro paso de filtración que utilizaba ósmosis inversa para eliminar ciertas impurezas. ^[3] Además, el cultivo bacteriano utilizado para sintetizar triptófano era una cepa de Bacillus amyloliquefaciens que había sido modificada genéticamente para aumentar la producción de triptófano. Aunque las cuatro generaciones anteriores de la cepa modificada genéticamente se habían utilizado sin incidentes, se pensó que la quinta generación utilizada para los lotes contaminados era una posible fuente de las impurezas que se detectaron. Esto se ha utilizado para argumentar que la ingeniería genética en sí misma fue la causa principal de la contaminación, una postura que fue duramente criticada por pasar por alto las otras causas conocidas de contaminación no relacionadas con los OGM, así como por su uso por parte de activistas anti-OGM como una forma de amenazar el desarrollo de la biotecnología con información falsa. ^[32] La reducción en la cantidad de carbón activado utilizado y la introducción de la cepa de quinta generación de Bacillus amyloliquefaciens se asociaron con el desarrollo de EMS, pero debido a la alta superposición de estos cambios, no se pudo determinar la contribución independiente precisa de cada cambio (aunque se determinó que la omisión de la filtración por ósmosis inversa para ciertos lotes no estaba significativamente asociada con los lotes contaminados de triptófano). ^[3] Si bien Showa Denko afirmó una pureza del 99,6%, se observó que "las cantidades de los contaminantes asociados con EMS conocidos, EBT y PAA, eran notablemente pequeñas, del orden del 0,01%, y podrían escapar fácilmente a la detección". ^[3]

La FDA flexibilizó sus restricciones sobre las ventas y la comercialización de triptófano en febrero de 2001, ^[9] pero continuó limitando la importación de triptófano no destinado a un uso exento hasta 2005. ^[25]

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El tratamiento consiste en la retirada de los productos que contienen L-triptófano y la administración de glucocorticoides. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente, permanecen estables o muestran una recuperación lenta, pero la enfermedad es mortal en hasta el 5% de los pacientes. ^{[ cita requerida ]}

El primer caso de síndrome de eosinofilia-mialgia fue notificado a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en noviembre de 1989, aunque algunos casos habían ocurrido tan pronto como 2-3 años antes de esto. ^{[5] [ 21] [22] [23] [24]} En total, se notificaron más de 1.500 casos de EMS a los CDC, así como al menos 37 muertes asociadas con EMS. Después de que la investigación preliminar revelara que el brote estaba relacionado con la ingesta de triptófano, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) retiró los suplementos de triptófano en 1989 y prohibió la mayoría de las ventas públicas en 1990, ^{[9] [33] [34]} y otros países siguieron su ejemplo. Esta restricción de la FDA se flexibilizó en 2001 y se levantó por completo en 2005. ^{[35] [36]} Desde la prohibición inicial del L-triptófano, un metabolito normal del compuesto en los mamíferos, el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) se ha convertido en un suplemento dietético de reemplazo popular. ^[37]

• Síndrome del aceite tóxico