Factor de complemento I

Proteína
CFI
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCFI , AHUS3, ARMD13, C3BINA, C3b-INA, FI, IF, KAF, factor I del complemento
Identificaciones externasOMIM : 217030; MGI : 105937; HomoloGene : 171; Tarjetas Gene : CFI; OMA :CFI - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3426

12630

Conjunto

ENSG00000205403

ENSMUSG00000058952

Protección unificada

P05156
Q8WW88

Q61129

RefSeq (ARNm)

NM_000204
NM_001318057
NM_001331035

Número de serie 007686 Número de
serie 001329552

RefSeq (proteína)

NP_001316481
NP_031712

Ubicación (UCSC)Crónica 4: 109,74 – 109,8 MbCrónica 3: 129,63 – 129,67 Mb
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El factor I del complemento , también conocido como inactivador de C3b/C4b , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CFI . El factor I del complemento (factor I) es una proteína del sistema del complemento , aislada por primera vez en 1966 en suero de cobaya , [5] que regula la activación del complemento al escindir C3b y C4b unidos a las células o en fase fluida. [6] Es una glicoproteína soluble que circula en la sangre humana a una concentración media de 35 μg/mL. [7]

Síntesis

El gen del factor I en humanos se encuentra en el cromosoma 4. [ 8] El factor I se sintetiza principalmente en el hígado, pero también en monocitos, fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales. [9] [10] [11] Cuando se sintetiza, es una cadena polipeptídica de 66 kDa con glicanos unidos a N en 6 posiciones. [12] Luego, el factor I es escindido por la furina para producir la proteína factor I madura, que es un dímero unido por disulfuro de cadena pesada (residuos 19-335, 51 kDalton) y cadena ligera (residuos 340-583, 37 kDalton). [13] Solo la proteína madura es activa.

Estructura

El factor I es un heterodímero de glicoproteína que consta de una cadena pesada y una cadena ligera unidas por disulfuro. [14]

La cadena pesada del factor I tiene cuatro dominios : un dominio del complejo de ataque de membrana FI (FIMAC), un dominio CD5 y dominios del receptor de lipoproteína de baja densidad 1 y 2 (LDLr1 y LDLr2). [15] La cadena pesada desempeña un papel inhibidor al mantener la enzima inactiva hasta que se encuentra con el complejo formado por el sustrato (ya sea C3b o C4b) y una proteína cofactora ( factor H , proteína de unión a C4b, receptor del complemento 1 y proteína cofactor de membrana). [16] Tras la unión de la enzima al complejo sustrato:cofactor, la interfaz de la cadena pesada:ligera se interrumpe y la enzima se activa por alosterio. [16] Los dominios del receptor de LDL contienen cada uno un sitio de unión al calcio.

La cadena ligera del factor I contiene únicamente el dominio de la serina proteasa . Este dominio contiene la tríada catalítica His-362, Asp-411 y Ser-507, que es responsable de la escisión específica de C3b y C4b. [15] Los inhibidores de la proteasa convencionales no inactivan completamente el factor I [17], pero pueden hacerlo si la enzima se preincuba con su sustrato: esto respalda la reorganización propuesta de la molécula al unirse al sustrato.

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras llevan glicanos unidos a Asn , cada una en tres sitios de glicosilación distintos .

Estructura cristalina La estructura cristalina del Factor I humano se ha depositado como PDB : 2XRC.

Importancia clínica

La actividad desregulada del factor I tiene implicaciones clínicas. Las mutaciones de pérdida de función en el gen del factor I del complemento conducen a niveles bajos de factor I, lo que resulta en un aumento de la actividad del complemento. La deficiencia del factor I, a su vez, conduce a niveles bajos del componente 3 del complemento (C3), factor B , factor H y properdina en sangre, debido a la activación desregulada de la convertasa C3 , y a niveles bajos de IgG , debido a la pérdida de la producción de iC3b y C3dg. Además de las siguientes enfermedades, el factor I bajo se asocia con infecciones bacterianas recurrentes en niños.

Las investigaciones sugieren que las mutaciones en el gen CFI contribuyen al desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . [18] Se cree que esta contribución se debe a la desregulación de la vía alternativa, que conduce a un aumento de la inflamación en el ojo. [19]

Síndrome hemolítico urémico atípico

El síndrome hemolítico urémico atípico es causado por la sobreactivación del complemento. [20] Las mutaciones heterocigotas en el dominio de la serina proteasa del gen CFI representan el 5-10% de los casos. [20]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000058952 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

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  • Nilsson SC, Nita I, Månsson L, Groeneveld TW, Trouw LA, Villoutreix BO, Blom AM (febrero de 2010). "Análisis de los sitios de unión del factor I del complemento que son necesarios para su actividad". The Journal of Biological Chemistry . 285 (9): 6235–45. doi : 10.1074/jbc.M109.097212 . PMC  2825419 . PMID  20044478.
  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome hemolítico urémico atípico
  • Entradas de OMIM sobre el síndrome hemolítico urémico atípico
  • Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.199 [ enlace muerto permanente ]
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