Desarrollo de las extremidades
Desarrollo de las extremidades
Ilustración de un embrión humano a las seis semanas de edad gestacional
Feto humano de 9 semanas de embarazo ectópico
Terminología anatómica
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El desarrollo de las extremidades en los vertebrados es un área de investigación activa tanto en biología evolutiva como en biología del desarrollo , y gran parte de este último trabajo se centra en la transición de la aleta a la extremidad . [1]

La formación de las extremidades comienza en el campo morfogenético de las extremidades , a medida que las células mesenquimales del mesodermo de la placa lateral proliferan hasta el punto de que hacen que el ectodermo de arriba se abulte, formando un esbozo de la extremidad . El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) induce la formación de un organizador en el extremo del esbozo de la extremidad, llamado cresta ectodérmica apical (AER), que guía el desarrollo posterior y controla la muerte celular . La muerte celular programada es necesaria para eliminar la membrana entre los dedos .

El campo de las extremidades es una región especificada por la expresión de ciertos genes Hox , un subconjunto de genes homeóticos y factores de transcripción T-box : Tbx5 para el desarrollo de las extremidades anteriores o las alas, y Tbx4 para el desarrollo de las patas o las extremidades posteriores. El establecimiento del campo de las extremidades anteriores (pero no del campo de las extremidades posteriores) requiere la señalización del ácido retinoico en el tronco en desarrollo del embrión del que emergen los brotes de las extremidades. [2] [3] Además, aunque el exceso de ácido retinoico puede alterar el patrón de las extremidades activando ectópicamente la expresión de Shh o Meis1/Meis2, los estudios genéticos en ratones que eliminan la síntesis de ácido retinoico han demostrado que el AR no es necesario para el patrón de las extremidades. [4]

El esbozo de la extremidad permanece activo durante gran parte del desarrollo de la extremidad, ya que estimula la creación y la retención de retroalimentación positiva de dos regiones de señalización: el AER y su posterior creación de la zona de actividad polarizante (ZPA) con las células mesenquimales . [5] Además del eje dorso-ventral creado por la expresión ectodérmica de las señales competitivas Wnt7a y BMP respectivamente, estos centros de señalización AER y ZPA son cruciales para la formación adecuada de una extremidad que esté correctamente orientada con su polaridad axial correspondiente en el organismo en desarrollo. [6] [7] Debido a que estos sistemas de señalización sostienen recíprocamente la actividad de cada uno, el desarrollo de las extremidades es esencialmente autónomo después de que se han establecido estas regiones de señalización. [5]

Formación de las extremidades

Esbozo de la extremidad

La formación de las extremidades comienza en el campo morfogenético de las extremidades . La formación de las extremidades resulta de una serie de interacciones tisulares recíprocas entre el mesénquima del mesodermo de la placa lateral y las células epiteliales derivadas del ectodermo que se encuentran por encima . Las células del mesodermo de la placa lateral y del miotoma migran al campo de las extremidades y proliferan hasta el punto de que hacen que el ectodermo que se encuentra por encima sobresalga, formando el esbozo de la extremidad . Las células de la placa lateral producen las porciones cartilaginosas y esqueléticas de la extremidad, mientras que las células del miotoma producen los componentes musculares .

Las células mesodérmicas de la placa lateral secretan factores de crecimiento de fibroblastos ( FGF7 y FGF10 ) para inducir al ectodermo suprayacente a formar un organizador al final de la yema de la extremidad, llamado cresta ectodérmica apical (AER), que guía el desarrollo posterior y controla la muerte celular . [8] La AER secreta otros factores de crecimiento FGF8 y FGF4 que mantienen la señal de FGF10 e inducen la proliferación en el mesodermo. [ cita requerida ] La posición de la expresión de FGF10 está regulada por dos vías de señalización de Wnt : Wnt8c en la extremidad trasera y Wnt2b en la extremidad delantera. La extremidad delantera y la extremidad trasera se especifican por su posición a lo largo del eje anterior/posterior y posiblemente por dos factores de transcripción : Tbx5 y Tbx4 , respectivamente. [9] [10]

Condensaciones precartilaginosas

Los elementos esqueléticos de la extremidad están prefigurados por agregados apretados conocidos como condensaciones celulares de las células mesenquimales precartílago. [11] La condensación mesenquimal está mediada por la matriz extracelular y las moléculas de adhesión celular . [12] En el proceso de condrogénesis , los condrocitos se diferencian de las condensaciones para formar cartílago , dando lugar a los primordios esqueléticos . En el desarrollo de la mayoría de las extremidades de los vertebrados (aunque no en algunos anfibios), el esqueleto de cartílago es reemplazado por hueso más adelante en el desarrollo.

Periodicidades del patrón de las extremidades

Las extremidades de los vertebrados se organizan en estilópodos, zeugópodos y autópodos.
Las extremidades de los vertebrados se organizan en estilópodos, zeugópodos y autópodos.

La extremidad está organizada en tres regiones: estilopodio , zeugópodo y autópodo (en orden de proximal a distal ). El zeugópodo y el autópodo contienen una serie de motivos de patrones periódicos y cuasiperiódicos . El zeugópodo consta de dos elementos paralelos a lo largo del eje anteroposterior y el autópodo contiene de tres a cinco (en la mayoría de los casos) elementos a lo largo del mismo eje. Los dedos también tienen una disposición cuasiperiódica a lo largo del eje próximo-distal, que consta de cadenas en tándem de elementos esqueléticos. La generación del plan básico de la extremidad durante el desarrollo resulta de la formación de patrones del mesénquima mediante una interacción de factores que promueven la condensación del precartílago y factores que la inhiben. [13]

El desarrollo del plan básico de las extremidades va acompañado de la generación de diferencias locales entre los elementos. Por ejemplo, el radio y el cúbito de la extremidad anterior, y la tibia y el peroné de la extremidad posterior del zeugópodo son distintos entre sí, al igual que los distintos dedos de las manos o de los pies en el autópodo. Estas diferencias se pueden tratar esquemáticamente considerando cómo se reflejan en cada uno de los tres ejes principales de la extremidad.

Un consenso general es que la formación de patrones del esqueleto de las extremidades implica uno o más mecanismos de reacción-difusión de tipo Turing . [1]

Evolución y desarrollo

La evolución de las extremidades a partir de aletas pareadas ha sido un área de mucho enfoque. [1] Ha habido muchos estudios destinados a dilucidar genes específicos y factores de transcripción que se encuentran responsables del desarrollo de las extremidades (ver Tabla 1 a continuación). En particular, los estudios han demostrado que SHH , DACH1 y las familias de genes BMP , HOX , T-box , FGF y WNT juegan un papel crítico en el desarrollo y la formación exitosos de las extremidades. [14] [15] Para estudiar los genes involucrados en el desarrollo de las extremidades (y por lo tanto en la evolución), la reducción y pérdida de extremidades en serpientes es un enfoque complementario. [16] Las secuencias conservadas involucradas en el desarrollo de las extremidades se conservan en los genomas de las serpientes. Ciertas secuencias potenciadoras de las extremidades también se conservan entre diferentes tipos de apéndices, como las extremidades y el falo . [16] [17] Por ejemplo, la señalización del desarrollo de las extremidades juega un papel tanto en el desarrollo de las extremidades como del tubérculo genital en ratones. [16] [17] El estudio de la reducción y pérdida de miembros está desentrañando las vías genéticas que controlan el desarrollo de los miembros. [16] El sistema de Turing ha permitido una serie de posibles resultados en los pasos evolutivos de las redes de patrones. [1]

Tabla 1: Diversos genes que se sabe que son responsables del desarrollo de las extremidades (separados por familia de genes)
Bmp2, Bmp4, Bmp7
Dach1
En1
Fgf4, Fgf8, Fgf9, Fgf10, Fgf17, Fgfr1
Gli3
Gremlin1
Mano2
hoxa13, hoxd13
Msx1, Msx2
Pitx1
Silencio
Tbx4, Tbx5
Wnt3, Wnt5a

Muchos de los genes enumerados en la Tabla 1 desempeñan un papel importante en el desarrollo embrionario, específicamente durante la formación del esqueleto y la formación de los esbozos de las extremidades. [18] El gen Shh y los genes pertenecientes a las familias BMP, Hox, T-box, FGF y Wnt desempeñan un papel fundamental en la señalización y diferenciación celular para regular y promover la formación exitosa de las extremidades. Varios otros genes enumerados anteriormente, un ejemplo es Dach1, son proteínas de unión al ADN que regulan la expresión genética. La intrincada combinación de expresión, regulación, activación y desactivación genética permite que estos genes produzcan extremidades durante el desarrollo embrionario. Curiosamente, muchos de estos genes siguen presentes incluso en animales que no tienen extremidades, como las serpientes.

Evolución de las serpientes y pérdida de extremidades

Representación de la regulación espaciotemporal del gen Shh en los dedos de vertebrados coordinadores [19]

Un aspecto interesante para entender el desarrollo de las extremidades es abordar la cuestión de cómo las serpientes perdieron sus patas. Las serpientes son un ejemplo particularmente bueno para estudiar la pérdida de extremidades, ya que experimentaron la pérdida y regeneración de extremidades varias veces a lo largo de su evolución antes de perderlas definitivamente. Gran parte de la expresión genética durante el desarrollo embrionario está regulada a través de señalización espaciotemporal y quimiotáctica , [20] como se muestra en la imagen de la derecha. Evidencias recientes sugieren que los genes altamente conservados responsables del desarrollo de las extremidades (Tabla 1) aún permanecen presentes en vertebrados sin extremidades, [21] lo que indica que durante el desarrollo embrionario, la producción de extremidades, o la falta de ellas, puede explicarse mejor mediante la regulación genética.

Posible papel del potenciador Shh en la pérdida de extremidades de las serpientes

Una teoría sugiere que la degradación de las secuencias potenciadoras puede haber contribuido a la pérdida progresiva de extremidades en la evolución de las serpientes . En particular, muchos estudios se han centrado en la secuencia reguladora ZPA (ZRS), el potenciador del gen Sonic Hedgehog ( Shh ). Este potenciador de largo alcance es necesario para la formación adecuada de las extremidades en varias especies de vertebrados , y se sabe que las mutaciones en esta secuencia causan deformidades en las extremidades. [17] Como tal, esta secuencia está altamente conservada en una variedad de especies de vertebrados.

Los cambios en el potenciador Shh ZRS (~800 pb) a lo largo de la evolución de la serpiente contribuyeron a la pérdida progresiva de la función potenciadora y, por lo tanto, del desarrollo de las extremidades. [22]

Las comparaciones del núcleo ZRS en varias especies de serpientes con las secuencias del ratón y el lagarto muestran la presencia de alteraciones específicas de las serpientes. [23] El núcleo ZRS resultó estar conservado principalmente en serpientes basales como la boa constrictor y la pitón , que aún contienen huesos de la cintura pélvica . [22] Por el contrario, las serpientes avanzadas como la víbora y la cobra , en las que no quedan estructuras esqueléticas de las extremidades, tienen una tasa mucho mayor de cambios de nucleótidos en comparación con el ZRS del ratón y el lagarto. [22] Se cree que estos cambios acumulativos en el ZRS de la serpiente son indicativos de una pérdida progresiva de la función de este potenciador a lo largo de la evolución de la serpiente. [22]

La alineación de la secuencia reguladora ZPA parcial (ZRS) en vertebrados muestra un aumento de las sustituciones en serpientes avanzadas en comparación con vertebrados con extremidades y serpientes basales anteriores. Los genomas del navegador de genomas de la UCSC y GigaDB y las secuencias potenciadoras ZRS ortólogas se compararon mediante BLAST . Después de Kvon et al. [22]

Investigaciones posteriores sobre estos cambios mostraron una mayor tasa de sustitución en los sitios de unión de factores de transcripción como ETS1 , cuya unión a ZRS ha demostrado activar la transcripción de Shh. [24] Esta degradación en ZRS sugiere que este potenciador puede ser importante para explorar más a fondo los mecanismos moleculares que impulsaron la evolución morfológica de las serpientes.

Conclusiones y limitaciones actuales

Las serpientes no son un organismo modelo común, es decir, no son fácilmente manipulables genéticamente. Además, los datos de la secuencia de su genoma son incompletos y adolecen de una mala anotación y calidad. Estos factores dificultan la comprensión del mecanismo de pérdida de extremidades de las serpientes mediante un enfoque genético, que se centre en la presencia y la actividad de estos genes y sus potenciadores reguladores y los observe. Muchos de los genes necesarios para la formación de las extremidades aún se conservan en las serpientes, por lo que la pérdida de extremidades probablemente no pueda explicarse por la pérdida de genes. [ cita requerida ]

La extremidad en desarrollo tiene que alinearse en relación con tres ejes de simetría. [25] Estos son los ejes craneocaudal (de la cabeza a la cola), dorsoventral (de atrás hacia adelante) y próximo-distal (de cerca a lejos). [25]

Muchas investigaciones sobre el desarrollo del patrón esquelético de las extremidades han sido influenciadas por el concepto de información posicional propuesto por Lewis Wolpert en 1971. [26] En sintonía con esta idea, se han realizado esfuerzos para identificar moléculas de señalización difusiva ( morfógenos ) que atraviesan los ejes ortogonales de las extremidades en desarrollo y determinan las ubicaciones e identidades de los elementos esqueléticos de una manera dependiente de la concentración.

Patrones próximo-distales

Los genes Hox contribuyen a la especificación del estilopodo , el zeugópodo y el autópodo . Las mutaciones en los genes Hox conducen a pérdidas o anomalías próximo-distales . [27] Se han propuesto tres modelos diferentes para explicar la formación de patrones en estas regiones.

Modelo de zona de progreso

La cresta ectodérmica apical (AER) crea y mantiene una zona de proliferación celular conocida como zona de progreso . [28] Se cree que aquí las células obtienen la información posicional que necesitan para viajar a su posición de destino. [28] Se propuso que su valor posicional estaba determinado por el tiempo que las células estaban en la zona de progreso, pero esto aún no se ha demostrado (a partir de 2001). [28] Se propuso que las estructuras proximales se formaban por las primeras células que abandonaban la zona y las distales, por células que se marchaban más tarde. [28]

El modelo de Zona de Progreso fue propuesto hace 30 años, pero la evidencia reciente ha entrado en conflicto con este modelo. [29]

Evidencia experimental:

  • La eliminación del AER en un período posterior del desarrollo produce una menor alteración de las estructuras distales que si el AER se hubiera eliminado al principio del desarrollo.
  • Injertar la punta de una yema de una extremidad temprana en un ala tardía da como resultado una duplicación de estructuras, mientras que injertar la punta de una yema de una ala tardía en una extremidad temprana da como resultado una eliminación de estructuras.

Modelo de asignación temprana y expansión de progenitores (o modelo de preespecificación)

Se especifican células para cada segmento en el brote de la extremidad temprana y esta población de células se expande a medida que el brote de la extremidad crece. Este modelo es consistente con las siguientes observaciones. La división celular se observa en todo el brote de la extremidad. La muerte celular ocurre dentro de una zona de 200 μm subyacente al AER cuando se elimina; la muerte celular impide la formación de algunos patrones. Las perlas liberadoras de FGF pueden rescatar el desarrollo de la extremidad cuando se elimina el AER al prevenir esta muerte celular.

Evidencia experimental:

  • Las células marcadas en diferentes posiciones de un brote temprano de una extremidad se restringieron a segmentos individuales de la extremidad. [30]
  • Las extremidades que carecían de expresión de FGF4 y FGF8 requeridas mostraron todas las estructuras de la extremidad y no solo las partes proximales. [31]

Más recientemente, sin embargo, los investigadores principales responsables de los modelos de Zona de Progreso y de Preespecificación han reconocido que ninguno de estos modelos tiene en cuenta adecuadamente los datos experimentales disponibles. [29]

Modelo de reacción-difusión de tipo Turing

El mecanismo de reacción-difusión de Turing ilustra las complejas interacciones químicas implicadas en la formación de patrones de desarrollo. "A" se activa a sí mismo y a "B", mientras que "B" inhibe a "A". El modelo representa la interacción de un activador de difusión lenta (A) con un inhibidor de difusión rápida (B). El sistema de reacción-difusión es responsable de la formación de patrones característicos del autópodo, el zeugópodo y el estilópodo en el desarrollo de las extremidades. [32]

Este modelo, un modelo de reacción-difusión propuesto por primera vez en 1979, [33] se basa en las propiedades autoorganizativas de los medios excitables descritos por Alan Turing en 1952. [34] El medio excitable es el mesénquima de la yema de la extremidad, en el que las células interactúan mediante morfógenos autorreguladores positivos como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y vías de señalización inhibidoras que involucran el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y Notch . Los ejes proximal-distal y craneocaudal no se consideran especificados de forma independiente, sino que surgen por transiciones en el número de elementos paralelos a medida que la zona apical indiferenciada de la yema de la extremidad en crecimiento sufre una remodelación. [35] Este modelo solo especifica un patrón de "huesos desnudos". Se propone que otros factores como Sonic Hedgehog (Shh) y las proteínas Hox, moléculas informativas primarias en los otros modelos, desempeñen en cambio un papel de ajuste fino.

Evidencia experimental:

  • Las células mesenquimales de las extremidades, cuando se disocian y se cultivan o se reintroducen dentro de "cáscaras" ectodérmicas, pueden recapitular aspectos esenciales de la formación de patrones , la morfogénesis y la diferenciación . [36] [37]
  • Las peculiaridades del patrón esquelético de las extremidades en el ratón mutante Doublefoot son resultados previstos de un mecanismo de tipo Turing. [38]
  • La reducción progresiva de los genes Hox distales en un fondo sin Gli3 da como resultado una polidactilia progresivamente más severa, que muestra dedos más delgados y densamente poblados, lo que sugiere (con la ayuda de modelos informáticos) que la dosis de genes Hox distales modula el período o la longitud de onda de los dedos especificados por un mecanismo de tipo Turing. [39]

Patrones craneocaudales

Señales tempranas que definen el eje craneocaudal y próximodistal en el desarrollo de las extremidades de los vertebrados.
Señales tempranas que definen los ejes craneocaudal (anterior-posterior) y próximo-distal en el desarrollo de las extremidades de los vertebrados.

En 1957, el descubrimiento de la zona de actividad polarizante (ZPA) en el esbozo de la extremidad proporcionó un modelo para comprender la actividad de formación de patrones mediante la acción de un gradiente morfogénico de Sonic Hedgehog (Shh). [40] Shh se reconoce como un potenciador específico de la extremidad. [41] Shh es suficiente y necesario para crear la ZPA y especificar el patrón craneocaudal en la extremidad distal (Shh no es necesario para la polaridad del estilópodo). Shh se activa en la parte posterior a través de la expresión temprana de los genes Hoxd, la expresión de Hoxb8 y la expresión de dHAND. Shh se mantiene en la parte posterior a través de un bucle de retroalimentación entre la ZPA y el AER. Shh induce al AER a producir FGF4 y FGF8, lo que mantiene la expresión de Shh.

Los dígitos 3, 4 y 5 están especificados por un gradiente temporal de Shh. El dígito 2 está especificado por una forma difusible de largo alcance de Shh y el dígito 1 no requiere Shh. Shh escinde el complejo represor transcripcional Ci/Gli3 para convertir el factor de transcripción Gli3 en un activador que activa la transcripción de los genes HoxD a lo largo del cráneo-caudal. La pérdida del represor Gli3 conduce a la formación de dígitos genéricos (no individualizados) en cantidades adicionales. [42]

Patrón dorsoventral

La formación de patrones dorsoventrales está mediada por señales de Wnt7a en el ectodermo suprayacente, no en el mesodermo. Wnt7a es necesario y suficiente para dorsalizar la extremidad. Wnt7a también influye en la región craneocaudal y la pérdida de Wnt7a hace que el lado dorsal de las extremidades se convierta en el lado ventral y provoque la falta de dedos posteriores. La sustitución de las señales de Wnt7a soluciona este defecto. Wnt7a también es necesario para mantener la expresión de Shh.

Wnt7a también hace que se exprese Lmx1b, un gen homeobox LIM (y por lo tanto un factor de transcripción ). Lmx1b está involucrado en la dorsalización de la extremidad, lo que se demostró al eliminar el gen Lmx1b en ratones. [43] Los ratones que carecían de Lmx1b produjeron piel ventral en ambos lados de sus patas. Hay otros factores que se cree que controlan el patrón DV; Engrailed-1 reprime el efecto dorsalizador de Wnt7a en el lado ventral de las extremidades. [44]

Véase también

Referencias

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