Lubac

El complejo de ensamblaje de la cadena lineal de ubiquitina (LUBAC) es un complejo multiproteico y la única ligasa de ubiquitina E3 conocida capaz de conjugar la ubiquitina de manera cabeza-cola para generar cadenas de poliubiquitina lineales (ligadas a M1) . Actualmente se sabe que el complejo está compuesto por tres proteínas: la ligasa de ubiquitina IRP2 1 oxidada por hemo (HOIL-1), la proteína que interactúa con HOIL-1 (HOIP) y la proteína que interactúa con el dominio RH asociado a Shank (SHARPIN) [1] , [2] , . [3] HOIL-1 y HOIP son ambas ligasas de ubiquitina E3, sin embargo, la actividad específica de ligadura de ubiquitina lineal es realizada por HOIP. [4] Los ratones deficientes en HOIP son letales embrionariamente. [5] Se han detectado dos casos de HOIP mutada en humanos. Estos pacientes presentaron autoinflamación e inmunodeficiencia [6] , . [7] HOIL-1 es necesaria para el ensamblaje y la estabilidad de LUBAC, como lo demuestra la letalidad embrionaria en ratones deficientes en HOIL-1. [8] Recientemente, se ha observado que HOIL-1 también puede catalizar la formación de enlaces oxiéster entre el extremo C de la ubiquitina y la serina/treonina de la proteína sustrato en la señalización TLR. [9] SHARPIN exhibe una similitud de secuencia significativa con HOIL-1 y es importante para la estabilidad de LUBAC. La mutación puntual espontánea en el gen Sharpin en ratones conduce al desarrollo de dermatitis proliferativa crónica (cpdm) [10] , . [11] Tanto HOIL-1 como SHARPIN se unen a HOIP a través de su dominio similar a ubiquitina (UBL) [1] , . [2] LUBAC que consiste en HOIP-HOIL-1 o HOIP-SHARPIN es funcional in vitro , sin embargo, la mayor actividad del complejo se ha observado en presencia de los tres componentes. [2]

LUBAC modula complejos de señalización que activan la vía canónica NF-kB en respuesta a diversos estímulos (por ejemplo, TNF, IL-1, CD40L) añadiendo cadenas de poliubiquitina ligadas a M1 a las proteínas de señalización [2] , [ 12] Además, se ha demostrado que LUBAC interactúa con PKC y el inflamasoma NLRP3/ASC [13] , [ 14]

Antagónicos a LUBAC son las desubiquitinasas como OTULIN o CYLD, de las cuales OTULIN es la única desubiquitinasa que elimina exclusivamente los enlaces de ubiquitina ligados a M1. [15]

Los componentes de LUBAC han sido estudiados más ampliamente en el contexto de la señalización de TNF. [ cita requerida ]

Referencias

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