Carcinoma seroso de alto grado
Condición médica
Carcinoma seroso de alto grado
Micrografía inmunohistoquímica de receptores de andrógenos en una muestra de tumor de células madre de gran tamaño

El carcinoma seroso de alto grado ( HGSC ) es un tipo de tumor que surge de la capa epitelial serosa en la cavidad abdominopélvica y se encuentra principalmente en el ovario . Los HGSC constituyen la mayoría de los casos de cáncer de ovario [1] y tienen las tasas de supervivencia más bajas. [2] El HGSC es distinto del carcinoma seroso de bajo grado (LGSC) que surge del tejido ovárico, es menos agresivo y está presente en el cáncer de ovario en estadio I, donde los tumores se localizan en el ovario.

Aunque originalmente se pensaba que surgía de la capa de células epiteliales escamosas que recubre el ovario, ahora se cree que las HGSC se originan en el epitelio de las trompas de Falopio. Las HGSC son mucho más invasivas que las LGSC y tienen una tasa de mortalidad más alta, aunque son más sensibles a la quimioterapia basada en platino [3] [4], posiblemente debido a su rápida tasa de crecimiento. En casos raros, las HGSC pueden desarrollarse a partir de LGSC [5] , pero generalmente los dos tipos surgen independientemente uno del otro.

Factores de riesgo

Factores de riesgo ambientales

La teoría de la " ovulación incesante " está sugerida por la fuerte correlación entre el número de ciclos ovulatorios de un individuo y su riesgo de cáncer de ovario. [6]

Esta tendencia se refleja en los efectos protectores del embarazo, la paridad y la lactancia materna contra el cáncer de ovario, [7] [8] y hallazgos similares en estudios epidemiológicos que han indicado una reducción del riesgo asociado con el uso de píldoras anticonceptivas orales. [9] [6]

Se acepta que la ovulación es la causa de los quistes de inclusión corticales ováricos, las lesiones precursoras de los carcinomas serosos, y se cree que una menor cantidad de estos quistes de inclusión corticales es el mecanismo por el cual la reducción de las ovulaciones a lo largo de la vida puede reducir el riesgo de desarrollar HGSC. [10]

Por el contrario, se encontró una asociación temporal entre la terapia hormonal menopáusica y la incidencia de HGSC [11] , y se demostró que el síndrome de ovario poliquístico (SOP) contribuye a duplicar el riesgo de cáncer de ovario. [12]

La endometriosis puede aumentar el riesgo de otros subtipos de cáncer de ovario, pero no está asociada con el HGSC. [13]

Factores de riesgo genéticos

Más del 20% de los tumores de cáncer de ovario tienen un origen hereditario . La mayoría de ellos presentan mutaciones en los genes supresores de tumores BRCA , que tienden a dar lugar al HGSC. [14] Una mutación en BRCA1 o BRCA2 puede conferir un riesgo de cáncer de ovario a lo largo de la vida del 40-50% y del 10-20% respectivamente, [15] y las mutaciones en BRCA2 están fuertemente asociadas con mejores resultados clínicos.

Se cree que un patrón específico de expresión de la proteína tumoral 53 ( TP53 ) en el epitelio de las trompas de Falopio –la "firma p53"- es un marcador precursor de HGSC. Los ratones TP53-/- (en los que se ha eliminado el gen TP53) no desarrollan carcinomas ováricos. [16] Sin embargo, se encontraron mutaciones de TP53 en el 96% de los casos de HGSC. [17] Por lo tanto, una expresión anormal local de TP53 puede ser indicativa de HGSC. [18] En las mujeres, los HGSC pélvicos muestran una ausencia completa de expresión de P53 o una sobreexpresión, lo que sugiere que cualquier aberración de P53 conduce al desarrollo de un tumor. [19] Además, la sobreexpresión de TP53 se asocia con un mejor resultado clínico, mientras que la ausencia de la proteína p53 se relaciona con un mayor riesgo de recurrencia del tumor HGSC. [19]

Un modelo de ratón reciente sugiere que una mutación de p53 puede inducir el HGSC que surge del ovario en lugar de la trompa de Falopio. [20]

Fisiopatología

Origen celular

Los HGSC se distinguen además de los LGSC por la nomenclatura de tumor ovárico de "tipo I/II"; [21] el tipo I se refiere a los tipos de tumores (por ejemplo, LGSC) en los que se han caracterizado lesiones precursoras dentro del ovario, y el tipo II se refiere a los tipos de tumores (por ejemplo, HGSC) sin asociación de dichas lesiones, tumores que se entiende que se desarrollan de novo a partir del epitelio de la superficie de las trompas y/o del ovario. Esta clasificación tiene más relevancia para la investigación que para la práctica clínica. [22]

La membrana serosa es un tipo particular de epitelio secretor que cubre los órganos en las cavidades corporales y secreta líquido seroso para reducir la fricción del movimiento muscular. La membrana serosa que recubre la cavidad abdominopélvica se llama peritoneo ; la que recubre el corazón y el mediastino es el pericardio , y la que recubre la cavidad torácica y los pulmones es la pleura . Técnicamente, un "carcinoma seroso" puede aparecer en cualquier parte de estas membranas, pero el carcinoma seroso de alto grado generalmente se limita al área peritoneal.

Si bien hasta hace poco se pensaba que los HGSC surgían de la simple diferenciación de los quistes de inclusión corticales (CIC) del epitelio superficial del ovario (OSE), ahora se entiende que el origen celular de los HGSC es mucho más complejo y ha salido a la luz evidencia de otros sitios de origen, tanto intra como extraováricos.

TejidoEvidencia de su papel como célula de origen de las HGSC
OvarioSecundario:
  1. Los HGSC metastásicos surgieron en los ovarios de ratones con triple knockout de p53 , PTEN y Dicer en los que se habían extirpado las trompas de Falopio, así como en ratones con doble knockout de PTEN y p53 con trompas de Falopio intactas. [20]
  2. La región del hilio del epitelio de la superficie del ovario, rica en células madre, es un área propensa al cáncer. [23]

Oposición:

  1. Aún no se ha identificado un precursor convincente de HGSC en el ovario. [24]
Epitelio celómicoSecundario:

'Hipótesis celómica' [24]

  1. Debido a la relación embriológica entre el epitelio celómico y los conductos de Müller , el epitelio celómico está predispuesto a la diferenciación a través de la metaplasia de Müller en los diferentes tipos de tejido tumoral epitelial (por ejemplo, seroso, endometrioide , de células claras y mucinoso ). Los quistes de inclusión corticales del OSE pueden, por tanto, experimentar una diferenciación en neoplasias.
  2. Esta hipótesis puede explicar los carcinomas peritoneales primarios al implicar que el epitelio celómico extraovárico también puede sufrir metaplasia mülleriana.

Oposición:

  1. Hasta el momento no se han encontrado lesiones precursoras de carcinomas ováricos en el OSE a pesar de la extensa histopatología . [9]
trompas de FalopioSecundario:
  1. Lesiones precursoras (carcinomas intraepiteliales tubáricos serosos o 'STIC') encontradas en los extremos fimbriales de la trompa de Falopio de mujeres BRCA 1/2. [25] La detección de cánceres tempranos en la fimbria ha aumentado con la aplicación del Protocolo SEE-FIM que examina cuidadosamente la porción distal de la trompa.
  2. Existe contacto físico entre las fimbrias y el ovario durante la ovulación (apoya la hipótesis de "ovulación incesante").
  3. Los bordes de las fimbrias entran en contacto con el líquido folicular proinflamatorio. [26]
  4. Se informaron mutaciones idénticas de TP53 en STIC y HGSC concurrente, lo que sugiere una relación clonal. [27]
  5. En los ratones con triple knock out de p53 -PTEN- Dicer mencionados anteriormente, donde las trompas de Falopio estaban intactas, las HGSC surgieron de las trompas el 100% de las veces, eclipsando la tumorogenicidad del ovario. [20] Se encontraron hallazgos idénticos en los ratones con knock out de PTEN- Dicer .
  6. Un ensayo clínico de 2012 sobre una técnica de detección descubrió que 7 de cada 9 casos de HGSC identificados surgieron de las fimbrias de las trompas de Falopio [28].
  7. La transferencia de epitelio secretor seroso transformado de las trompas de Falopio al peritoneo de ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) indujo tumores que se asemejan a los HGSC humanos. [29]
  8. Se encontraron precursores confiables de HGSC en las trompas de Falopio en forma de patrones anormales de expresión de TP53. [30]
  9. Las células fimbriales serosas son menos capaces de corregir el daño del ADN y revertir mutaciones que sus contrapartes ciliadas, lo que indica que podrían ser particularmente vulnerables a la mutagenicidad del líquido folicular durante la ovulación. [31]

Oposición:

  1. Un estudio de 2013 muestra que las STIC solo avanzan para formar HGSC en presencia de una mutación BRCA y permanecen no invasivas en modelos sin dichas mutaciones, lo que sugiere que las HGSC pueden surgir del tejido de las trompas de Falopio en individuos con mutaciones BRCA, pero no en general. [32]
Epitelio mülleriano extrauterino (EUME)Todos los epitelios del tracto genital femenino (trompas de Falopio, endometrio , endocérvix , ectocérvix y parte superior de la vagina) derivan de los conductos de Müller embrionarios. El epitelio de Müller extrauterino incluye el extremo distal de las trompas de Falopio (las fimbrias) y casos de endosalpingiosis , endometriosis y endocervicosis.

Secundario:

  1. Se han descrito carcinomas extrauterinos serosos de alto grado. [24] [33]
  2. Los quistes müllerianos intraováricos pueden explicarse como ejemplos de endosalpingiosis dentro del ovario, más que como resultados de metaplasia mülleriana en quistes de inclusión corticales preexistentes según la hipótesis celómica.
  3. Esta hipótesis también puede explicar los carcinomas peritoneales primarios, ya que el EUME puede encontrarse lo suficientemente lejos del ovario y las fimbrias como para dar lugar a tumores sin intervención de esos órganos.
  4. La extensión de la EUME también puede explicar la presencia de tumores paratubáricos y paraováricos .
  5. La endosalpingiosis, una afección en la que el epitelio de las trompas de Falopio se encuentra fuera de ellas, respalda la probabilidad de que el HGSC surja en el peritoneo más amplio.
  6. La endosalpingiosis se asocia con una alta incidencia de carcinoma seroso limítrofe (38%) y HGSC (18%). [34]
  7. Un papel central de EUME en la carcinogénesis de HGS explicaría los casos de HGSC que no involucran STIC precursores.

Oposición:

  1. Esta es una hipótesis relativamente nueva y requiere más investigación utilizando modelos apropiados antes de poder sacar conclusiones.
Límite entre el ovario y la trompa de Falopio (zona de transición)Secundario:
  1. Las zonas de transición en otros epitelios son sitios frecuentes de células madre.
  2. Una zona de transición epitelial de este tipo puede tener una señalización del destino de las células madre más ambigua y, por lo tanto, puede ser vulnerable a la carcinogénesis. [26]
  3. Varias zonas de transición epitelial, por ejemplo, la unión ectocervical y la unión gastroduodenal, están implicadas en el desarrollo de diferentes cánceres epiteliales. [35]

Oposición:

  1. Esta es una hipótesis relativamente nueva y requiere más investigación utilizando modelos apropiados antes de poder sacar conclusiones.

El origen mülleriano común de las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la parte superior de la vagina ha dado lugar a la propuesta de que el carcinoma seroso peritoneal de alto grado es un espectro de una única enfermedad. [22]

Solo se pueden desarrollar modelos animales relevantes de células madre dendríticas cuando se comprende adecuadamente el origen celular. Sin embargo, como las células madre dendríticas tienden a tener el mismo comportamiento clínico, independientemente de su origen celular primario, determinar el origen celular es menos importante para el tratamiento clínico, pero puede ser relevante cuando se buscan biomarcadores.

El proceso específico por el cual surge un HGSC puede estar relacionado con el estado de mutación de BRCA del individuo, [32] [36] así como con el estado de mutación de p53. [20]

Un artículo de 2007 describe el proceso de determinación de la célula de origen como “El origen del tumor se asigna típicamente al órgano que presenta la masa tumoral dominante. La única excepción es el peritoneo, que se clasifica como sitio primario solo si no se encuentra un origen candidato en el endometrio, la trompa o el ovario”. [37]

Se reconoce que el HGSC puede tener orígenes primarios variables y complejos, pero comprender y determinar esto brindará información sobre su patogénesis.

Diagrama que visualiza la teoría de que las HGSC surgen de la inclusión de una célula madre del epitelio de la superficie del ovario, o posiblemente de una célula madre de la trompa de Falopio.
Diagrama de las teorías de origen de HGSC

Patogenesia

Suponiendo un origen fimbrial, como se observa en la mayoría de los casos de HGSC, [28] la comprensión actual de la génesis de HGSC sugiere un proceso por el cual las células fimbriales STIC se implantan en el ovario como quistes de inclusión cortical a través del sitio de ruptura de la ovulación.

Para explicar los casos en los que no hay afectación de STIC, también es posible la endosalpingiosis o la metaplasia de novo de inclusiones del epitelio de la superficie ovárica. Una ocurrencia mucho más rara es la diferenciación de HGSC de LGSC. [5]

Diagnóstico

Los síntomas incluyen hinchazón persistente , sangrado posmenopáusico y/o pérdida de apetito. [38]

La ecografía transvaginal, así como el análisis del nivel del marcador de cáncer CA125, se utilizan a menudo para determinar la posible malignidad de masas pélvicas sospechosas. [39]

La estadificación quirúrgica es el procedimiento mediante el cual se examinan la cavidad abdominal y los ganglios linfáticos en busca de tejido maligno, generalmente mediante laparoscopia . Se pueden tomar biopsias de tejido para su posterior análisis. No es hasta esta etapa de análisis histológico que se puede realizar el diagnóstico real de HGSC. [39]

Si se observa que las glándulas se fusionan con papilas extensas e intrincadas que presentan penachos epiteliales con nidos sólidos rodeados por un espacio junto a espacios irregulares en forma de hendidura, entonces se sospecha un carcinoma seroso.

Distinción entre LGSC y HGSC: [40]

  1. La necrosis es común en los HGSC y está ausente en los LGSC, al igual que las células tumorales gigantes (multinucleadas o mononucleares).
  2. Los cuerpos de psamoma son más frecuentes en el carcinoma seroso de bajo grado.
  3. Se evalúa la expresión de Tp53 para detectar mutaciones, sobreexpresión o ausencia, características comunes de los carcinomas serosos de alto grado.
  4. Las LGSC generalmente se limitan a patrones de crecimiento micropapilar, mientras que las HGSC pueden exhibir patrones mixtos.

No siempre es posible distinguir el carcinoma endometrioide de alto grado del HGSC. [40]

La progresión del HGSC también se puede determinar examinando el perfil de expresión de cadherina . [41]

Cribado

Como el cáncer de ovario rara vez presenta síntomas hasta que se encuentra en una etapa avanzada, [42] la detección preventiva regular es una herramienta particularmente importante para evitar la etapa tardía en la que se presentan la mayoría de las pacientes. Sin embargo, un estudio estadounidense de 2011 descubrió que la ecografía transvaginal y la detección del marcador de cáncer CA125 no reducían la mortalidad por cáncer de ovario. [43] Por el contrario, un estudio más reciente del Reino Unido descubrió que hasta el 20% de las muertes por cáncer de ovario podrían prevenirse mediante la realización anual de estos procedimientos. [44]

Prevención

Hasta hace poco, la prevención para una persona considerada en riesgo de padecer HGSC consistía en la extirpación (bilateral o unilateral) tanto del ovario como de la trompa de Falopio (salpingooforectomía ) .

Debido a los problemas hormonales e incluso de morbilidad que genera la extirpación de los ovarios y a la creciente evidencia del papel de la patogénesis de las HGSC de las trompas de Falopio, la optimización de este procedimiento ha sido extirpar solo la(s) trompa(s) de Falopio (salpingectomía) y dejar los ovarios hasta la edad de la menopausia [45] [46] , aunque los críticos de esta medida sostienen que un suministro reducido de sangre a los ovarios puede inducir una menopausia prematura de todos modos. [47]

La salpingooforectomía profiláctica se realiza con frecuencia en portadores de mutaciones BRCA1 o BRCA2, [48] aunque los beneficios conferidos por este procedimiento pueden variar dependiendo de la mutación específica. [49]

La ligadura de trompas es un tratamiento profiláctico menos invasivo que ha demostrado reducir significativamente el riesgo de HGSC. [50]

Tratamiento

La cirugía citorreductora " debulking " se puede realizar antes del tratamiento de quimioterapia para disminuir la masa física del tumor y así reducir el número de ciclos de quimioterapia necesarios. [39] La presentación avanzada típica, así como la propagación extraovárica observada en HGSC, pueden requerir procedimientos de bulking agresivos. [51] En algunos casos se realizará una histerectomía abdominal total , en otros casos en los que la paciente tiene la intención de tener hijos se realiza en su lugar una salpingooforectomía.

La quimioterapia típica consiste en seis ciclos de quimioterapia adyuvante a base de platino administrada por vía intraperitoneal con agentes como el carboplatino . [39] Las mediciones de los niveles de CA125 en sangre se utilizan para determinar la respuesta del paciente al tratamiento.

Entre el 20% y el 30% de los pacientes recaen dentro de los seis meses posteriores al tratamiento. [52]

Los inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) son otro posible tratamiento, siendo los portadores de mutaciones BRCA1/2 los más sensibles [53] [54]

Epidemiología

Un estudio de las tasas de incidencia en los EE. UU. entre 1992 y 1999 encontró que la tasa de incidencia específica por edad para HGSC se duplica cada 10 años hasta los 55 años, donde se estabiliza en aproximadamente 20 casos por cada 100.000 mujeres, antes de caer drásticamente después de los 75 años. [55]

Las tasas de incidencia de cáncer de ovario son bajas en el este de Asia [56] y más altas en Europa, Estados Unidos y Australia/Nueva Zelanda. [57]

Desde 1975, las tasas de supervivencia del cáncer de ovario han mejorado de forma constante, con una disminución media del 51% en 2006 del riesgo de muerte por cáncer de ovario en un tumor en etapa avanzada. [58] El aumento se ha debido principalmente a la prolongación exitosa de la expectativa de vida de las pacientes afectadas más que a una mejora en las tasas de curación.

Existe una disparidad racial entre las mujeres negras y blancas en los EE. UU., donde las mujeres negras experimentan un mayor riesgo de mortalidad por cáncer de ovario. [58] [59]

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