Antígeno 1 asociado a la función linfocítica

El antígeno 1 asociado a la función linfocítica ( LFA-1 ) es una integrina que se encuentra en los linfocitos y otros leucocitos. [1] El LFA-1 desempeña un papel clave en la emigración, que es el proceso por el cual los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo para ingresar a los tejidos. El LFA-1 también media la detención firme de los leucocitos. [2] Además, el LFA-1 está involucrado en el proceso de muerte mediada por células T citotóxicas, así como en la muerte mediada por anticuerpos por granulocitos y monocitos. [3] A partir de 2007, el LFA-1 tiene 6 ligandos conocidos: ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 y JAM-A. [2] Recientemente se ha demostrado que las interacciones LFA-1/ICAM-1 estimulan las vías de señalización que influyen en la diferenciación de las células T. [4] El LFA-1 pertenece a la superfamilia de integrinas de moléculas de adhesión. [1]

Estructura

LFA-1 es una glicoproteína heterodímera con subunidades unidas de forma no covalente. [3] LFA-1 tiene dos subunidades designadas como subunidad alfa y subunidad beta. [2] La subunidad alfa se denominó aL en 1983. [2] La subunidad alfa se designa CD11a ; y la subunidad beta, exclusiva de los leucocitos, es beta-2 o CD18 . [2] El sitio de unión de ICAM está en la subunidad alfa. [5] La región de unión general de la subunidad alfa es el dominio I. Debido a la presencia de un sitio de catión divalente en el dominio I, el sitio de unión específico a menudo se denomina sitio de adhesión dependiente de iones metálicos (MIDAS). [5]

Activación

En un estado inactivo, LFA-1 descansa en una conformación doblada y tiene una baja afinidad para la unión de ICAM. [5] Esta conformación doblada oculta el MIDAS. Las quimiocinas estimulan el proceso de activación de LFA-1. [5] El proceso de activación comienza con la activación de Rap1 , una proteína g intracelular. [2] Rap1 ayuda a romper la restricción entre las subunidades alfa y beta de LFA-1. [2] Esto induce una conformación extendida intermedia. [2] El cambio conformacional estimula un reclutamiento de proteínas para formar un complejo de activación. El complejo de activación desestabiliza aún más las subunidades alfa y beta. [2] Las quimiocinas también estimulan un dominio similar a I en la subunidad beta, lo que hace que el sitio MIDAS en la subunidad beta se una al glutamato en el dominio I de la subunidad alfa. [5] Este proceso de unión hace que la subunidad beta tire hacia abajo de la hélice alfa 7 del dominio I, exponiendo y abriendo el sitio MIDAS en la subunidad alfa para la unión. [5] Esto hace que LFA-1 experimente un cambio conformacional a la conformación completamente extendida. El proceso de activación de LFA-1 se conoce como señalización de adentro hacia afuera, que hace que LFA-1 pase de una afinidad baja a una afinidad alta al abrir el sitio de unión del ligando. [5]

Descubrimiento

El descubrimiento temprano de las moléculas de adhesión celular implicó el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir los procesos de adhesión celular. [2] El antígeno que se unía a los anticuerpos monoclonales se identificó como una molécula importante en los procesos de reconocimiento celular. [2] Estos experimentos dieron lugar al nombre de proteína "integrina" como una descripción del papel integral de las proteínas en los procesos de adhesión celular y la asociación transmembrana entre la matriz extracelular y el citoesqueleto. [2] La LFA-1, una integrina leucocitaria, fue descubierta por primera vez por Timothy Springer en ratones en la década de 1980. [2]

Deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD)

La deficiencia de adhesión leucocitaria es una inmunodeficiencia causada por la ausencia de proteínas de superficie de adhesión clave, incluyendo LFA-1. [6] La LAD es un defecto genético causado por genes autosómicos recesivos. [6] La deficiencia causa una migración y fagocitosis ineficaces para los leucocitos impactados. [3] Los pacientes con LAD también tienen neutrófilos que funcionan mal. [2] La LAD1 , un subtipo de LAD, es causada por una falta de integrinas que contienen la subunidad beta, incluyendo LFA-1. [3] La LAD1 se caracteriza por infección bacteriana recurrente, separación tardía (>30 días) del cordón umbilical, cicatrización ineficaz de heridas y formación de pus, y granulocitosis. [7] La ​​LAD1 es causada por una baja expresión de CD11 y CD18. CD18 se encuentra en el cromosoma 21 y CD11 se encuentra en el cromosoma 16. [6]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Lackie JM (2010). Diccionario de biomedicina (1.ª ed.). Oxford: Oxford University Press. ISBN 9780191727948.OCLC 663104793  .
  2. ^ abcdefghijklmn Ley K (2007). Moléculas de adhesión: función e inhibición . Basilea: Birkhauser. ISBN 9783764379759.OCLC 261225084  .
  3. ^ abcd Cammack R (2006). Diccionario Oxford de bioquímica y biología molecular (edición revisada). Oxford: Oxford University Press. ISBN 9780191727641.OCLC 743217704  .
  4. ^ Verma NK, Kelleher D (agosto de 2017). "No es solo una molécula de adhesión: el contacto LFA-1 ajusta el programa de linfocitos T". Journal of Immunology . 199 (4): 1213–1221. doi : 10.4049/jimmunol.1700495 . PMID  28784685.
  5. ^ abcdefgDömling A (2013). Interacciones proteína-proteína en el descubrimiento de fármacos . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 9783527648238.OCLC 828743731  .
  6. ^ abc Akbari H, Zadeh MM (enero de 2001). "Deficiencia de adhesión leucocitaria". Indian Journal of Pediatrics . 68 (1): 77–9. doi :10.1007/bf02728867. PMID  11237241. S2CID  11336052.
  7. ^ Anderson DC, Springer TA (1987). "Deficiencia de adhesión leucocitaria: un defecto hereditario en las glicoproteínas Mac-1, LFA-1 y p150,95". Revista Anual de Medicina . 38 : 175–94. doi :10.1146/annurev.me.38.020187.001135. PMID  3555290.

Lectura adicional

  • Janeway, Travers, Walport, Shlomchik, Inmunobiología 6ª ed. (2005) Ciencia Garland: Nueva York
  • Parham, Peter, El sistema inmunológico 3.ª ed. (2009) Garland Science: Londres y Nueva York
  • Davignon D, Martz E, Reynolds T, Kürzinger K, Springer TA (julio de 1981). "Lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1): a surface antigen distinct from Lyt-2,3 that participations in T lymphocyte-mediated kill" (Antígeno 1 asociado a la función linfocítica (LFA-1)): un antígeno de superficie distinto de Lyt-2,3 que participa en la muerte mediada por linfocitos T). Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (7): 4535–9. Bibcode :1981PNAS...78.4535D. doi : 10.1073/pnas.78.7.4535 . PMC  319826 . PMID  7027264.
  • Gérard A, Khan O, Beemiller P, Oswald E, Hu J, Matloubian M, Krummel MF (abril de 2013). "Las interacciones sinápticas entre células T secundarias impulsan la diferenciación de células T CD8+ protectoras". Nature Immunology . 14 (4): 356–63. doi :10.1038/ni.2547. PMC  3962671 . PMID  23475183.
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