Eje hipotálamo-hipofisario-gonadal

El eje hipotálamo-hipofisario-gonadal ( eje HPG , también conocido como eje hipotálamo-hipofisario-ovario/testicular ) se refiere al hipotálamo , la glándula pituitaria y las glándulas gonadales como si estas glándulas endocrinas individuales fueran una sola entidad. Debido a que estas glándulas a menudo actúan en conjunto, los fisiólogos y endocrinólogos consideran conveniente y descriptivo hablar de ellas como un solo sistema.

El eje HPG desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la regulación de varios sistemas del cuerpo, como el sistema reproductivo y el sistema inmunológico. Las fluctuaciones en este eje provocan cambios en las hormonas producidas por cada glándula y tienen diversos efectos locales y sistémicos en el cuerpo.

El eje controla el desarrollo, la reproducción y el envejecimiento en los animales. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es secretada desde el hipotálamo por las neuronas que expresan GnRH . La porción anterior de la glándula pituitaria produce la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH), y las gónadas producen estrógeno y testosterona .

En los organismos ovíparos (por ejemplo, peces, reptiles, anfibios, aves), el eje HPG se conoce comúnmente como eje hipotálamo-hipófisis-gonadal-hígado (eje HPGL) en las hembras. Muchas proteínas de la yema del huevo y de la coria se sintetizan de forma heteróloga en el hígado, que son necesarias para el crecimiento y desarrollo de los ovocitos. Ejemplos de estas proteínas hepáticas necesarias son la vitelogenina y la coriogenina.

Los ejes HPA , HPG y HPT son tres vías en las que el hipotálamo y la pituitaria dirigen la función neuroendocrina.

El hipotálamo está ubicado en el cerebro y secreta GnRH. ^[1] La GnRH viaja por la porción anterior de la pituitaria a través del sistema portal hipofisario y se une a los receptores en las células secretoras de la adenohipófisis . ^[2] En respuesta a la estimulación de GnRH, estas células producen LH y FSH, que viajan al torrente sanguíneo. ^[3]

Estas dos hormonas desempeñan un papel importante en la comunicación con las gónadas. En las mujeres, la FSH y la LH actúan principalmente para activar los ovarios para producir estrógeno e inhibina y para regular el ciclo menstrual y el ciclo ovárico . El estrógeno forma un ciclo de retroalimentación negativa al inhibir la producción de GnRH en el hipotálamo. La inhibina actúa para inhibir la activina , que es una hormona producida periféricamente que estimula positivamente las células productoras de GnRH. La folistatina , que también se produce en todos los tejidos corporales, inhibe la activina y le da al resto del cuerpo más control sobre el eje. En los hombres, la LH estimula las células intersticiales ubicadas en los testículos para producir testosterona, y la FSH desempeña un papel en la espermatogénesis . Solo se secretan pequeñas cantidades de estrógeno en los hombres. Investigaciones recientes han demostrado que existe un eje neuroesteroide, que ayuda a la corteza a regular la producción de GnRH del hipotálamo. ^[4]

Además, la leptina y la insulina tienen efectos estimulantes y la grelina tiene efectos inhibidores sobre la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo . ^[5] La kisspeptina también influye en la secreción de GnRH. ^[6]

Una de las funciones más importantes del eje HPG es regular la reproducción controlando los ciclos uterino y ovárico. ^[7] En las mujeres, el ciclo de retroalimentación positiva entre el estrógeno y la hormona luteinizante ayuda a preparar el folículo en el ovario y el útero para la ovulación y la implantación. Cuando se libera el óvulo, el saco folicular vacío comienza a producir progesterona para inhibir el hipotálamo y la hipófisis anterior, deteniendo así el ciclo de retroalimentación positiva estrógeno-LH. Si se produce la concepción, la placenta se hará cargo de la secreción de progesterona; por lo tanto, la madre no puede ovular nuevamente. Si no se produce la concepción, la disminución de la excreción de progesterona permitirá que el hipotálamo reinicie la secreción de GnRH. Estos niveles hormonales también controlan el ciclo uterino (menstrual) causando la fase de proliferación en preparación para la ovulación, la fase secretora después de la ovulación y la menstruación cuando no se produce la concepción. La activación del eje HPG tanto en hombres como en mujeres durante la pubertad también hace que los individuos adquieran características sexuales secundarias. ^{[ cita requerida ]}

En los hombres, la producción de GnRH, LH y FSH es similar, pero los efectos de estas hormonas son diferentes. ^[8] La FSH estimula las células sustentaculares para que liberen la proteína transportadora de andrógenos , que promueve la unión de la testosterona . La LH se une a las células intersticiales, lo que hace que secreten testosterona. La testosterona es necesaria para la espermatogénesis normal e inhibe el hipotálamo. La inhibina es producida por las células espermatogénicas, que, también a través de la inactivación de la activina, inhibe el hipotálamo. Después de la pubertad, los niveles de estas hormonas permanecen relativamente constantes. ^{[ cita requerida ]}

La activación y desactivación del eje HPG también ayuda a regular los ciclos de vida. ^[7] Al nacer, los niveles de FSH y LH están elevados, y las mujeres también tienen un suministro de ovocitos primarios de por vida. Estos niveles disminuyen y permanecen bajos durante la infancia. Durante la pubertad, el eje HPG se activa por las secreciones de estrógeno de los ovarios o testosterona de los testículos . Esta activación de estrógeno y testosterona causa cambios fisiológicos y psicológicos. Una vez activado, el eje HPG continúa funcionando en los hombres durante el resto de su vida, pero se desregula en las mujeres, lo que conduce a la menopausia . Esta desregulación es causada principalmente por la falta de ovocitos que normalmente producen estrógeno para crear el ciclo de retroalimentación positiva. Con el paso de los años, la actividad del eje HPG disminuye y las mujeres ya no son fértiles. ^[9]

Aunque los hombres siguen siendo fértiles hasta la muerte, la actividad del eje HPG disminuye. A medida que los hombres envejecen, los testículos comienzan a producir menos testosterona, lo que conduce a una afección conocida como hipogonadismo pospuberal . ^[8] La causa de la disminución de la testosterona no está clara y es un tema de investigación actual. El hipogonadismo pospuberal da como resultado una disminución progresiva de la masa muscular, un aumento de la masa grasa visceral, pérdida de la libido, impotencia, disminución de la atención, mayor riesgo de fracturas y producción anormal de esperma. ^{[ cita requerida ]}

Los esteroides sexuales también afectan el comportamiento, porque afectan la estructura y el funcionamiento del cerebro. Durante el desarrollo, las hormonas ayudan a determinar cómo las neuronas hacen sinapsis y migran para dar lugar a dimorfismos sexuales . ^[10] Estas diferencias físicas conducen a diferencias en el comportamiento. Si bien no se ha demostrado que la GnRH tenga ninguna influencia directa en la regulación de la estructura y la función del cerebro, se ha demostrado que las gonadotropinas, los esteroides sexuales y la activina tienen tales efectos. Se cree que la FSH puede tener un papel importante en el desarrollo y la diferenciación del cerebro.

Se ha demostrado que los niveles de testosterona están relacionados con el comportamiento prosocial . ^[11] Esto ayuda a crear sinaptogénesis al promover el desarrollo y la migración de las neuritas. La activina promueve la plasticidad neuronal a lo largo de la vida y regula los neurotransmisores de las neuronas periféricas. El entorno también puede afectar las hormonas y la interacción conductual. ^[12]

Los trastornos del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal están clasificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como: ^[13]

• Grupo I de trastornos de la ovulación de la OMS : insuficiencia hipotálamo-hipofisaria
• Grupo II de trastornos de la ovulación de la OMS : disfunción hipotálamo-hipofisaria . El grupo II de la OMS es la causa más común de trastornos de la ovulación, y el miembro causal más común es el síndrome de ovario poliquístico (SOP). ^[14]

Las mutaciones genéticas y las anomalías cromosómicas son dos fuentes de alteración del eje HPG. ^[15] Las mutaciones individuales suelen provocar cambios en la capacidad de unión de la hormona y el receptor, lo que lleva a la inactivación o sobreactivación. Estas mutaciones pueden ocurrir en los genes que codifican GnRH, LH y FSH o sus receptores. Dependiendo de qué hormona y receptor no puedan unirse, ocurren diferentes efectos, pero todos alteran el eje HPG. ^{[ cita requerida ]}

Por ejemplo, la mutación masculina del gen que codifica la GnRH podría dar lugar a un hipogonadismo hipogonadotrófico. Una mutación que provoque una ganancia de función del receptor de LH puede dar lugar a una afección conocida como testotoxicosis, que hace que la pubertad se produzca entre los 2 y los 3 años de edad. La pérdida de función de los receptores de LH puede provocar pseudohermafroditismo masculino. En las mujeres, las mutaciones tendrían efectos análogos. Se puede utilizar la terapia de reemplazo hormonal para iniciar la pubertad y continuarla si la mutación genética se produce en el gen que codifica la hormona. Las mutaciones cromosómicas tienden a afectar a la producción de andrógenos en lugar del eje HPG. ^{[ cita requerida ]}

El eje HPG puede suprimirse mediante la administración de anticonceptivos hormonales . Aunque a menudo se describe como la prevención del embarazo imitando el estado de embarazo, los anticonceptivos hormonales son eficaces porque actúan sobre el eje HPG para imitar la fase lútea del ciclo de una mujer. Los principales ingredientes activos son progestinas sintéticas , que imitan la progesterona de origen biológico. La progestina sintética impide que el hipotálamo libere GnRH y que la pituitaria libere LH y FSH; por lo tanto, impide que el ciclo ovárico entre en la fase menstrual e impide el desarrollo de los folículos y la ovulación. También como resultado, muchos de los efectos secundarios son similares a los síntomas del embarazo. Se ha demostrado que el Alzheimer tiene un componente hormonal, que posiblemente podría utilizarse como método para prevenir la enfermedad. ^[16] Los anticonceptivos masculinos que utilizan hormonas sexuales abordan el problema de forma similar.

El eje HPG también puede suprimirse mediante antagonistas de GnRH o la administración continua de agonistas de GnRH , como en las siguientes aplicaciones

• Supresión ovárica como tratamiento del cáncer de mama, para evitar la formación de estrógeno en el cuerpo que puede estimular las células del cáncer de mama. Esto se realiza generalmente mediante la administración continua de un agonista de GnRH .
• Supresión de la ovulación como parte de la hiperestimulación ovárica controlada en la fertilización in vitro , con el fin de evitar la ovulación espontánea de los folículos ováricos antes de que puedan ser recolectados.

La inducción de la ovulación se suele realizar inicialmente administrando un antiestrógeno como el citrato de clomifeno o el letrozol con el fin de disminuir la retroalimentación negativa sobre la glándula pituitaria, lo que da lugar a un aumento de la FSH con el objetivo de aumentar la foliculogénesis . Es el principal tratamiento médico inicial de la anovulación .

El entorno puede tener un gran impacto en el eje HPG. Por ejemplo, las mujeres con trastornos alimentarios tienden a tener oligomenorrea y amenorrea secundaria. La inanición por anorexia nerviosa o bulimia hace que el eje HPG se desactive, lo que provoca la interrupción de los ciclos ováricos y uterinos de las mujeres. El estrés, el ejercicio físico y la pérdida de peso se han correlacionado con la oligomenorrea y la amenorrea secundaria. ^[17] De manera similar, los factores ambientales también pueden afectar a los hombres, como el estrés que causa impotencia . La exposición prenatal al alcohol puede afectar a las hormonas que regulan el desarrollo fetal, lo que resulta en un trastorno del espectro alcohólico fetal. ^[18]

El eje HPG está muy conservado en el reino animal. ^[19] Si bien los patrones reproductivos pueden variar, los componentes físicos y los mecanismos de control siguen siendo los mismos. Se utilizan las mismas hormonas con algunas modificaciones evolutivas menores. Gran parte de la investigación se realiza en modelos animales, porque imitan muy bien el mecanismo de control de los humanos. Es importante recordar que los humanos son la única especie que oculta su período fértil, pero este efecto es una diferencia en el efecto de las hormonas más que una diferencia en el eje HPG.

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