Dominio WW
Dominio WW
Estructura de la rotamasa mitótica humana Pin1 . [1]
Identificadores
SímboloMundial
PfamPF00397
InterprofesionalIPR001202
PROSITIOPDOC50020
SCOP21pin / ALCANCE / SUPFAM
Diligenciamiento de conflictoscd00201
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

El dominio WW [2] (también conocido como dominio rsp5 [3] o motivo repetitivo WWP [4] ) es un dominio proteico modular que media interacciones específicas con ligandos proteicos. Este dominio se encuentra en varias proteínas estructurales y de señalización no relacionadas y puede repetirse hasta cuatro veces en algunas proteínas. [2] [3] [4] [5] Además de unirse preferentemente a proteínas ricas en prolina , con motivos de prolina particulares, [AP]-PP-[AP]-Y, algunos dominios WW se unen a motivos que contienen fosfoserina y fosfotreonina . [6]

Estructura y ligandos

El dominio WW es uno de los módulos proteicos más pequeños , compuesto de solo 40 aminoácidos, que media interacciones proteína-proteína específicas con motivos cortos ricos en prolina o que contienen prolina. [6] Nombrado así por la presencia de dos triptófanos conservados (W), que están espaciados a 20-22 aminoácidos de distancia dentro de la secuencia, [2] el dominio WW se pliega en una hoja beta de triple hebra serpenteante . [7] La ​​identificación del dominio WW fue facilitada por el análisis de dos isoformas de empalme del producto del gen YAP , llamadas YAP1-1 y YAP1-2, que se diferenciaban por la presencia de 38 aminoácidos adicionales. Estos aminoácidos adicionales están codificados por un exón empalmado y representan el segundo dominio WW en la isoforma YAP1-2. [2] [8]

La primera estructura del dominio WW se determinó en solución mediante un enfoque de RMN . [7] Representó el dominio WW de YAP humano en complejo con ligando peptídico que contiene motivo de consenso Prolina-Prolina-x–Tirosina (PPxY donde x = cualquier aminoácido). [6] [7] Recientemente, se refinó aún más la estructura del dominio WW de YAP en complejo con péptido derivado de SMAD que contiene motivo PPxY. [9] Aparte del motivo PPxY, ciertos dominios WW reconocen el motivo LPxY (donde L es leucina), [10] y varios dominios WW se unen a motivos fosfo-Serina-Prolina (p-SP) o fosfo-Treonina-Prolina (p-TP) de manera fosfo-dependiente. [11] Las estructuras de estos complejos de dominios WW confirmaron detalles moleculares de interacciones reguladas por fosforilación . [1] [12] También existen dominios WW que interactúan con poliprolinas que están flanqueadas por residuos de arginina o interrumpidas por residuos de leucina, pero no contienen aminoácidos aromáticos. [13] [14]

Función de señalización

Se sabe que el dominio WW media complejos proteicos reguladores en varias redes de señalización, incluida la vía de señalización Hippo . [15] La importancia de los complejos mediados por el dominio WW en la señalización fue subrayada por la caracterización de síndromes genéticos que son causados ​​por mutaciones puntuales de pérdida de función en el dominio WW o su ligando cognado. Estos síndromes son el síndrome de discapacidad intelectual de Golabi-Ito-Hall causado por una mutación sin sentido en un dominio WW [16] [17] y el síndrome de hipertensión de Liddle causado por mutaciones puntuales dentro del motivo PPxY. [18] [19]

Ejemplos

Se conoce una gran variedad de proteínas que contienen el dominio WW. Estas incluyen; distrofina , una proteína citoesquelética multidominio; utrofina , una proteína similar a la distrofina; proteína YAP de vertebrados, sustrato de las quinasas serina-treonina LATS1 y LATS2 de la vía supresora de tumores Hippo; NEDD4 de Mus musculus ( ratón ) , involucrada en el desarrollo embrionario y la diferenciación del sistema nervioso central; RSP5 de Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadería), similar a NEDD4 en su organización molecular; FE65 de Rattus norvegicus ( rata ) , un activador de factores de transcripción expresado preferentemente en el cerebro; proteína DB10 de Nicotiana tabacum (tabaco común), entre otras. [20]

En 2004, se informó el primer mapa integral de interacción proteína-péptido para un dominio modular humano utilizando dominios WW expresados ​​individualmente y péptidos sintéticos que contienen PPxY predichos en el genoma . [21] En la actualidad, en el proteoma humano , se han identificado 98 dominios WW [22] y más de 2000 péptidos que contienen PPxY [17] a partir del análisis de secuencia del genoma.

Inhibidor

YAP es una proteína que contiene el dominio WW y que funciona como un potente oncogén . [2] [23] Sus dominios WW deben estar intactos para que YAP actúe como un coactivador transcripcional que induce la expresión de genes proliferativos. [24] Un estudio reciente ha demostrado que el metalofullerenol endoédrico , un compuesto que se desarrolló originalmente como un agente de contraste para la resonancia magnética (MRI ), tiene propiedades antineoplásicas . [25] A través de simulaciones dinámicas moleculares , se documentó la capacidad de este compuesto para competir con los péptidos ricos en prolina y unirse de manera efectiva al dominio WW de YAP. [26] El metalofullerenol endoédrico puede representar un compuesto líder para el desarrollo de terapias para pacientes con cáncer que albergan YAP amplificado o sobreexpresado. [26] [27]

En el estudio del plegamiento de proteínas

Debido a su pequeño tamaño y estructura bien definida, el dominio WW fue desarrollado por los grupos de Gruebele y Kelly en un tema favorito de estudios de plegamiento de proteínas . [28] [29] [30] [31] [32] [33] Entre estos estudios, el trabajo de Rama Ranganathan [34] [35] y David E. Shaw también son notables. [36] [37] El equipo de Ranganathan ha demostrado que una función de energía estadística simple , que identifica la coevolución entre residuos de aminoácidos dentro del dominio WW, es necesaria y suficiente para especificar la secuencia que se pliega en la estructura nativa. [35] Usando tal algoritmo , él y su equipo sintetizaron bibliotecas de dominios WW artificiales que funcionaban de una manera muy similar a sus contrapartes naturales, reconociendo péptidos de ligando ricos en prolina específicos de clase, [34] El laboratorio de Shaw desarrolló una máquina especializada que permitió la elucidación del comportamiento a nivel atómico del dominio WW en una escala de tiempo biológicamente relevante. [36] Él y su equipo emplearon simulaciones de equilibrio de un dominio WW e identificaron siete eventos de despliegue y ocho de plegado. [37]

Al ser relativamente corto (entre 30 y 35 aminoácidos de longitud), el dominio WW es susceptible de síntesis química. Se pliega de forma cooperativa y puede albergar aminoácidos no canónicos introducidos químicamente. En función de estas propiedades, se ha demostrado que el dominio WW es una plataforma versátil para la investigación química de interacciones intramoleculares y propensiones conformacionales en proteínas plegadas. [38]

Referencias

  1. ^ ab PDB : 1PIN ​; Ranganathan R, Lu KP, Hunter T, Noel JP (junio de 1997). "El análisis estructural y funcional de la rotamasa mitótica Pin1 sugiere que el reconocimiento del sustrato depende de la fosforilación". Cell . 89 (6): 875–86. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80273-1 . PMID  9200606. S2CID  16219532.
  2. ^ abcde Bork P, Sudol M (diciembre de 1994). "El dominio WW: ¿un sitio de señalización en la distrofina?". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 19 (12): 531–3. doi :10.1016/0968-0004(94)90053-1. PMID  7846762.
  3. ^ ab Hofmann K, Bucher P (enero de 1995). "El dominio rsp5 es compartido por proteínas de diversas funciones". FEBS Letters . 358 (2): 153–7. doi : 10.1016/0014-5793(94)01415-W . PMID  7828727. S2CID  23110605.
  4. ^ ab André B, Springael JY (diciembre de 1994). "WWP, un nuevo motivo de aminoácidos presente en copias simples o múltiples en varias proteínas, incluidas la distrofina y la proteína asociada a Yes que se une a SH3, YAP65". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 205 (2): 1201–5. doi :10.1006/bbrc.1994.2793. PMID  7802651.
  5. ^ Sudol M, Chen HI, Bougeret C, Einbond A, Bork P (agosto de 1995). "Caracterización de un nuevo módulo de unión a proteínas: el dominio WW". FEBS Letters . 369 (1): 67–71. doi : 10.1016/0014-5793(95)00550-S . PMID  7641887. S2CID  20664267.
  6. ^ abc Chen HI, Sudol M (agosto de 1995). "El dominio WW de la proteína asociada a Yes se une a un ligando rico en prolina que difiere del consenso establecido para los módulos de unión de homología 3 de Src". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (17): 7819–23. Bibcode :1995PNAS...92.7819C. doi : 10.1073/pnas.92.17.7819 . PMC 41237 . PMID  7644498. 
  7. ^ abc Macias MJ, Hyvönen M, Baraldi E, Schultz J, Sudol M, Saraste M, Oschkinat H (agosto de 1996). "Estructura del dominio WW de una proteína asociada a quinasa complejada con un péptido rico en prolina". Nature . 382 (6592): 646–9. Bibcode :1996Natur.382..646M. doi :10.1038/382646a0. PMID  8757138. S2CID  4306964.
  8. ^ Sudol M, Bork P, Einbond A, Kastury K, Druck T, Negrini M, Huebner K, Lehman D (junio de 1995). "Caracterización del gen de la proteína asociada a Yes (YAP) de los mamíferos y su papel en la definición de un nuevo módulo proteico, el dominio WW". The Journal of Biological Chemistry . 270 (24): 14733–41. doi : 10.1074/jbc.270.24.14733 . PMID  7782338.
  9. ^ Aragón E, Goerner N, Xi Q, Gomes T, Gao S, Massagué J, Macias MJ (octubre de 2012). "Base estructural de las interacciones versátiles de Smad7 con dominios WW reguladores en las vías de TGF-β". Structure . 20 (10): 1726–36. doi :10.1016/j.str.2012.07.014. PMC 3472128 . PMID  22921829. 
  10. ^ Bruce MC, Kanelis V, Fouladkou F, Debonneville A, Staub O, Rotin D (octubre de 2008). "Regulación de la autoubiquitinación y estabilidad de Nedd4-2 por un motivo PY ubicado dentro de su dominio HECT". The Biochemical Journal . 415 (1): 155–63. doi :10.1042/BJ20071708. PMID  18498246.
  11. ^ Lu PJ, Zhou XZ, Shen M, Lu KP (febrero de 1999). "Función de los dominios WW como módulos de unión a fosfoserina o fosfotreonina". Science . 283 (5406): 1325–8. Bibcode :1999Sci...283.1325L. doi :10.1126/science.283.5406.1325. PMID  10037602.
  12. ^ Verdecia MA, Bowman ME, Lu KP, Hunter T, Noel JP (agosto de 2000). "Base estructural para el reconocimiento de fosfoserina-prolina por dominios WW del grupo IV". Nature Structural Biology . 7 (8): 639–43. doi :10.1038/77929. PMID  10932246. S2CID  20088089.
  13. ^ Bedford MT, Sarbassova D, Xu J, Leder P, Yaffe MB (abril de 2000). "Un nuevo motivo pro-Arg reconocido por dominios WW". The Journal of Biological Chemistry . 275 (14): 10359–69. doi : 10.1074/jbc.275.14.10359 . PMID  10744724.
  14. ^ Ermekova KS, Zambrano N, Linn H, Minopoli G, Gertler F, Russo T, Sudol M (diciembre de 1997). "El dominio WW de la proteína neural FE65 interactúa con motivos ricos en prolina en Mena, el homólogo mamífero de Drosophila". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(52): 32869–77. doi : 10.1074/jbc.272.52.32869 . PMID  9407065.
  15. ^ Sudol M, Harvey KF (noviembre de 2010). "Modularidad en la vía de señalización de Hippo". Tendencias en ciencias bioquímicas . 35 (11): 627–33. doi :10.1016/j.tibs.2010.05.010. PMID  20598891.
  16. ^ Lubs H, Abidi FE, Echeverri R, Holloway L, Meindl A, Stevenson RE, Schwartz CE (junio de 2006). "El síndrome de Golabi-Ito-Hall es resultado de una mutación sin sentido en el dominio WW del gen PQBP1". Journal of Medical Genetics . 43 (6): e30. doi :10.1136/jmg.2005.037556. PMC 2564547 . PMID  16740914. 
  17. ^ ab Tapia VE, Nicolaescu E, McDonald CB, Musi V, Oka T, Inayoshi Y, Satteson AC, Mazack V, Humbert J, Gaffney CJ, Beullens M, Schwartz CE, Landgraf C, Volkmer R, Pastore A, Farooq A, Bollen M, Sudol M (junio de 2010). "La mutación sin sentido Y65C en el dominio WW de la proteína del síndrome de Golabi-Ito-Hall PQBP1 afecta su actividad de unión y desregula el empalme del pre-ARNm". The Journal of Biological Chemistry . 285 (25): 19391–401. doi : 10.1074/jbc.M109.084525 . PMC 2885219 . PMID  20410308. 
  18. ^ Schild L, Lu Y, Gautschi I, Schneeberger E, Lifton RP, Rossier BC (mayo de 1996). "Identificación de un motivo PY en las subunidades del canal de Na epitelial como secuencia diana para las mutaciones que causan la activación del canal encontradas en el síndrome de Liddle". The EMBO Journal . 15 (10): 2381–7. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00594.x. PMC 450168 . PMID  8665845. 
  19. ^ Staub O, Gautschi I, Ishikawa T, Breitschopf K, Ciechanover A, Schild L, Rotin D (noviembre de 1997). "Regulación de la estabilidad y la función del canal de Na+ epitelial (ENaC) por ubiquitinación". The EMBO Journal . 16 (21): 6325–36. doi :10.1093/emboj/16.21.6325. PMC 1170239 . PMID  9351815. 
  20. ^ InterPro :  IPR001202
  21. ^ Hu H, Columbus J, Zhang Y, Wu D, Lian L, Yang S, Goodwin J, Luczak C, Carter M, Chen L, James M, Davis R, Sudol M, Rodwell J, Herrero JJ (marzo de 2004). "Un mapa de interacciones de la familia de dominios WW". Proteómica . 4 (3): 643–55. doi :10.1002/pmic.200300632. PMID  14997488. S2CID  1656676.
  22. ^ Sudol M, McDonald CB, Farooq A (agosto de 2012). "Información molecular sobre el dominio WW de la proteína PQBP1 del síndrome de Golabi-Ito-Hall". FEBS Letters . 586 (17): 2795–9. doi :10.1016/j.febslet.2012.03.041. PMC 3413755 . PMID  22710169. 
  23. ^ Huang J, Wu S, Barrera J, Matthews K, Pan D (agosto de 2005). "La vía de señalización de Hippo regula de forma coordinada la proliferación celular y la apoptosis mediante la inactivación de Yorkie, el homólogo de YAP en Drosophila". Cell . 122 (3): 421–34. doi : 10.1016/j.cell.2005.06.007 . PMID  16096061. S2CID  14139806.
  24. ^ Zhao B, Kim J, Ye X, Lai ZC, Guan KL (febrero de 2009). "Tanto los dominios de unión a TEAD como los dominios WW son necesarios para la estimulación del crecimiento y la actividad de transformación oncogénica de la proteína asociada a yes". Cancer Research . 69 (3): 1089–98. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2997 . PMID  19141641.
  25. ^ Kang SG, Zhou G, Yang P, Liu Y, Sun B, Huynh T, Meng H, Zhao L, Xing G, Chen C, Zhao Y, Zhou R (septiembre de 2012). "Mecanismo molecular de inhibición de la metástasis tumoral pancreática por Gd@C82(OH)22 y su implicación para el diseño de novo de nanomedicina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (38): 15431–6. Bibcode :2012PNAS..10915431K. doi : 10.1073/pnas.1204600109 . PMC 3458392 . PMID  22949663. 
  26. ^ ab Kang SG, Huynh T, Zhou R (2012). "Inhibición no destructiva del metalofullerenol Gd@C(82)(OH)(22) en el dominio WW: implicación en la vía de transducción de señales". Scientific Reports . 2 : 957. Bibcode :2012NatSR...2E.957K. doi :10.1038/srep00957. PMC 3518810 . PMID  23233876. 
  27. ^ Sudol M, Shields DC, Farooq A (septiembre de 2012). "Las estructuras de los dominios de la proteína YAP revelan objetivos prometedores para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 23 (7): 827–33. doi :10.1016/j.semcdb.2012.05.002. PMC 3427467 . PMID  22609812. 
  28. ^ Crane, JC, Koepf, EK, Kelly, JW, Gruebele M (abril de 2000). "Mapeo del estado de transición de la hoja beta del dominio WW". Journal of Molecular Biology . 298 (2): 283–92. doi :10.1006/jmbi.2000.3665. PMID  10764597.
  29. ^ Jäger, M, Nguyen, H, Crane, JC, Kelly, JW, Gruebele M (agosto de 2001). "El mecanismo de plegamiento de una lámina beta: el dominio WW". Revista de biología molecular . 311 (2): 373–93. doi :10.1006/jmbi.2001.4873. PMID  11478867.
  30. ^ Fuller AA, Du D, Liu F, Davoren JE, Bhabha G, Kroon G, Case DA, Dyson HJ , Powers ET, Wipf P, Gruebele M, Kelly JW (julio de 2009). "Evaluación de imitadores de giros beta como nucleadores de plegamiento de láminas beta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (27): 11067–72. Bibcode :2009PNAS..10611067F. doi : 10.1073/pnas.0813012106 . PMC 2708776 . PMID  19541614. 
  31. ^ Jager M, Deechongkit S, Koepf EK, Nguyen H, Gao J, Powers ET, Gruebele M, Kelly JW (2008). "Comprensión del mecanismo de plegamiento de la lámina beta desde una perspectiva química y biológica". Biopolímeros . 90 (6): 751–8. doi :10.1002/bip.21101. PMID  18844292.
  32. ^ Jäger M, Zhang Y, Bieschke J, Nguyen H, Dendle M, Bowman ME, Noel JP, Gruebele M, Kelly JW (julio de 2006). "Relación estructura-función-plegamiento en un dominio WW". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (28): 10648–53. Bibcode :2006PNAS..10310648J. doi : 10.1073/pnas.0600511103 . PMC 1502286 . PMID  16807295. 
  33. ^ Scaletti C, Samuel Russell PP, Hebel KJ, Rickard MM, Boob M, Danksagmüller F, Taylor SA, Pogorelov TV, Gruebele M (mayo de 2024). "La heterogeneidad de los enlaces de hidrógeno se correlaciona con el tiempo de paso del estado de transición del plegamiento de proteínas según lo revelado por la sonificación de datos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 121 (22): 1–8. doi :10.1073/pnas.2319094121.
  34. ^ ab Russ WP, Lowery DM, Mishra P, Yaffe MB, Ranganathan R (septiembre de 2005). "Función similar a la natural en dominios WW artificiales". Nature . 437 (7058): 579–83. Bibcode :2005Natur.437..579R. doi :10.1038/nature03990. PMID  16177795. S2CID  4424336.
  35. ^ ab Socolich M, Lockless SW, Russ WP, Lee H, Gardner KH, Ranganathan R (septiembre de 2005). "Información evolutiva para especificar un pliegue proteico". Nature . 437 (7058): 512–8. Código Bibliográfico :2005Natur.437..512S. doi :10.1038/nature03991. PMID  16177782. S2CID  4363255.
  36. ^ ab Piana S, Sarkar K, Lindorff-Larsen K, Guo M, Gruebele M, Shaw DE (enero de 2011). "Diseño computacional y prueba experimental de la proteína de hoja β de plegamiento más rápido". Journal of Molecular Biology . 405 (1): 43–8. doi :10.1016/j.jmb.2010.10.023. PMID  20974152.
  37. ^ ab Shaw DE, Maragakis P, Lindorff-Larsen K, Piana S, Dror RO, Eastwood MP, Bank JA, Jumper JM, Salmon JK, Shan Y, Wriggers W (octubre de 2010). "Caracterización a nivel atómico de la dinámica estructural de proteínas". Ciencia . 330 (6002): 341–6. Código Bib : 2010 Ciencia... 330.. 341S. doi : 10.1126/ciencia.1187409. PMID  20947758. S2CID  3495023.
  38. ^ Ardejani MS, Powers ET, Kelly JW (agosto de 2017). "Uso de péptidos plegados cooperativamente para medir energías de interacción y propensiones conformacionales". Accounts of Chemical Research . 50 (8): 1875–1882. doi :10.1021/acs.accounts.7b00195. PMC 5584629 . PMID  28723063. 
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR001202
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Dominio_WW&oldid=1225666339"