Citocromo b5 reductasa
Clase de enzimas

citocromo-b5 reductasa
Diagrama de cintas de la reductasa de metahemoglobina eritrocítica con FAD unido. De PDB : 1UMK .
Identificadores
N.º CE1.6.2.2
N.º CAS9032-25-1
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Instituto Nacional de BiologíaProteínas

Citocromo b5 reductasa

La citocromo - b 5 reductasa es una enzima dependiente de NADH que convierte el ferricitocromo de una forma Fe3+ a una forma Fe2+. [1] Contiene FAD y cataliza la reacción:

NADH + H + + 2 ferricitocromo b 5 = NAD + + 2 ferrocitocromo b 5

En su capacidad de reducir la b5, esta enzima está involucrada en la desaturación y elongación de los ácidos grasos, la biosíntesis del colesterol y el metabolismo de los fármacos. Esta enzima también puede reducir la metahemoglobina a hemoglobina normal , lo que le otorga el sinónimo impreciso de metahemoglobina reductasa . Las isoformas expresadas en los eritrocitos (CYB5R1, CYB5R3) realizan esta función in vivo . El ferricianuro es otro sustrato in vitro . [ cita requerida ]

Introducción

La citocromo b5 reductasa (c5br) es una enzima dependiente de NADH conocida como flavoproteína que da como resultado la reducción química a dos isoformas diferentes , una forma soluble y una forma unida a la membrana. [2] Esta enzima está involucrada en la transferencia de equivalentes reductores de NADH debido al aceptor de electrones FAD en el citocromo b5 , ubicado en el complejo III de la cadena de transporte de electrones, que da como resultado las dos isoformas debido al empalme alternativo . La reacción de reducción general de la citocromo b5 reductasa ayuda al control del hierro en los glóbulos rojos , lo que dicta la cantidad de oxígeno que transportan las células. [3]

Los citocromos son proteínas redox esenciales para la transferencia de energía en la cadena de transporte de electrones con la ayuda de una enzima como la reductasa . Los citocromos se clasifican en tres clases (a, b y c) de acuerdo con el tipo de hemo presente en el núcleo y sus espectros de absorción de luz.

La proteína especializada citocromo b5 es un citocromo de clase B con un hemo b de alto y bajo potencial unido al hierro central de la proteína. [4] La clase de citocromo b es especialmente única porque está unida a proteínas dentro de la membrana mitocondrial interna en lugar de en la porción externa, y esta clase particular tiene una alta variación de secuencia. Con la capacidad de expresar aproximadamente 1080 pares de bases , las proteínas del citocromo b se estudian comúnmente para analizar el ADN mitocondrial y determinar las relaciones filogenéticas a lo largo de la evolución. [5]

Por lo tanto, las enzimas citocromo reductasas son un componente esencial de la cadena de transporte de electrones que lleva a cabo la función de las proteínas citocromo y activa sus reacciones. La citocromo b5 reductasa cataliza con éxito la transferencia de electrones de equivalentes reductores para luego activar el citocromo b para que lleve a cabo su función en los organismos. [6]

Estructura

Estructura tridimensional de un modelo de citocromo b5 reductasa con una pantalla de ribon y dominios de cofactores enzimáticos para NADH y FAD. La imagen se generó utilizando el visualizador BIOVIA Discovery Studio, recopilado para el Journal of Veterinary Internal Medicine. [7]

La enzima citocromo b5 reductasa contiene una estructura típica de oxidorreductasa con un complejo de dominio de unión de diaforasa para NADH y un dominio de unión de FAD. Está presente un dominio de enlace de tres cadenas, así como enlaces de hidrógeno mediados por agua , para conectar bioquímicamente el complejo. [8] Una vez que la citocromo b5 reductasa cataliza la transferencia de electrones, la forma reducida resultante de citocromo b5 reduce el ion férrico oxidado de la hemoglobina de Fe 3+ a Fe 2+. [1]

Mecanismo: NADH + H + + 2 ferricitocromo b5 -> NAD + + 2 ferrocitocromo b5

Función

Las características de las enzimas citocromo b5 reductasas permiten la reducción exitosa de moléculas de citocromo b5 para su uso en diversas funciones a lo largo de la cadena de transporte de electrones y el metabolismo. En el metabolismo, c5br es activo en la conversión de lípidos que implica la elongación y desaturación de ácidos grasos y la biosíntesis de colesterol. [9]

Las isoformas especializadas de la enzima c5br son muy funcionales en la sangre para ayudar a transportar oxígeno a los tejidos del cuerpo mediante la transformación conformacional de la metahemoglobina en hemoglobina . Otras isoformas son útiles en las reacciones químicas en todo el cuerpo, ya que ayudan a descomponer varias sustancias. [10]

Reducción de metahemoglobina a hemoglobina

Vías de oxidación y reducción de la metahemoglobina y la hemoglobina. Publicado por N. De Crem et al., 2022.

En los organismos vivos, debido a que la metahemoglobina (MetHb) no puede unirse al oxígeno, debe reducirse a hemoglobina (Hb) a través de la acción de la isoforma soluble de la citocromo b5 reductasa. En general, la mecánica de esta reacción incluye la transferencia de electrones a través de pasos de oxidación, que se pueden lograr a través de un par de mecanismos diferentes que involucran la reducción de nucleótidos de piridina . [11] Un mecanismo, que también es la vía más presente de forma natural, involucra la transferencia de electrones catalizada por la citocromo b5 reductasa a través de la oxidación de NADH a NAD+. El donador de electrones, NADH, que apoya esta reacción es un producto de la oxidación de la glucosa a partir de la glucólisis . La reacción de reducción convierte la metahemoglobina oxidada a la forma de hemoglobina reducida, que ahora tiene afinidad por el oxígeno. [12] Otro mecanismo implica la conversión del nucleótido de piridina reducida nucleótido trifosfopiridina (TPNH) a azul de metileno , que es inducido por la transferencia de electrones en la oxidación de NADPH a NADP+ por la NAPHD metahemoglobina reductasa. [11] TPNH es el nucleótido de piridina más favorable para reducir la metahemoglobina; sin embargo, se pueden utilizar otros cofactores, incluido el azul de leucometileno. [13] Las piridinas de nucleótidos reducidos adicionales también pueden catalizar la oxidación de la hemoglobina a metahemoglobina. Por ejemplo, en la reacción inversa de la NAPHD metahemoglobina reductasa, se puede utilizar azul de metileno para catalizar la oxidación de la hemoglobina a metahemoglobina. Otras enzimas, incluidas las enzimas diaforasas , pueden convertir el nucleótido de difosfopiridina reducida (DPNH) de gliceraldehído-3-fosfato para reponer los niveles de metahemoglobina en la célula. [14]

Isoformas

Unido a la membrana

La isoforma unida a la membrana de la citocromo b5 reductasa se encuentra en todos los tipos de células y no se limita a los glóbulos rojos. Por lo general, se encuentra incrustada en las membranas de varios compartimentos celulares, con un dominio insertado en la bicapa lipídica en la hoja externa del retículo endoplasmático. [10] Esta isoforma específica está compuesta por aproximadamente 300 residuos de aminoácidos con una cola N-terminal de 24 residuos que ancla la proteína a la membrana. [6] Hay un dominio soluble posterior que es parte de esta isoforma que se adhiere al citosol. Debido a su estructura y ubicación, la isoforma unida a la membrana de c5br es esencial para las funciones biológicas dentro de los organismos. [6] Al poseer un dominio de unión a la membrana y un dominio soluble en agua, esta isoforma puede llevar a cabo reacciones químicas y redox para la cadena de transporte de electrones y es funcional en la formación de ácidos grasos , la formación de colesterol y la descomposición de moléculas y fármacos. [9]

Soluble

La isoforma soluble de la citocromo b5 reductasa se encuentra presente únicamente en los glóbulos rojos. En los eritrocitos , glóbulos rojos, la enzima c5br es responsable del reciclaje y la conversión de la metahemoglobina en hemoglobina. [6] La metahemoglobina es una forma oxidada de la hemoglobina unida a un hierro en estado férrico (Fe3+), que por lo tanto no puede transportar y entregar oxígeno a los tejidos. [15] La formación de metahemoglobina ocurre cuando los electrones no se devuelven al hierro de una hemoglobina en estado normal, lo que no es preferible para un organismo funcional. La metahemoglobina no es favorable para un organismo funcional ya que el oxígeno necesita ser transferido constantemente; por lo tanto, la isoforma soluble de c5br es esencial para mantener bajos los niveles de metahemoglobina en humanos. [16]

Genes

  • CYB5R1 , NADH-citocromo b5 reductasa 1, ubicada en el cromosoma 1q32.1 con 9 exones que codifican para c5br. [17]
  • CYB5R2 , NADH-citocromo b5 reductasa 2, ubicada en el cromosoma 11p15.4 con 12 exones que codifican para c5br. [18]
  • CYB5R3 , NADH-citocromo b5 reductasa 3, ubicada en el cromosoma 22q13.2 con 12 exones que codifican para c5br. [19]
  • CYB5R4 , NADH-citocromo b5 reductasa 4, ubicada en el cromosoma 6q14.2 con 16 exones que codifican para c5br. [20]

Importancia clínica

Mutaciones

Las mutaciones de la citocromo b5 reductasa pueden provocar muchos trastornos, incluida la metahemoglobinemia congénita autosómica recesiva. Existen más de 65 mutaciones de la enzima que pueden provocar varios tipos de este trastorno. [10] Algunas de ellas son:

Metahemoglobinemia tipo I (MHb)
mutación en la que la enzima NADH citocromo b5 reductasa no está presente solo en los glóbulos rojos. La falta de esta enzima da como resultado la incapacidad de cambiar conformacionalmente el hierro férrico a hierro ferroso, lo que conduce a un aumento de la metahemoglobina en las células y una disminución de la hemoglobina. La disminución de la hemoglobina disponible da como resultado cantidades reducidas de oxígeno en todo el cuerpo. Debido a la falta de oxígeno que pueden transportar los glóbulos rojos, los síntomas incluyen una apariencia azulada de la piel, los labios y las uñas ( cianosis ). Esta es la variación más común de una mutación c5br. La variación tipo I de la metahemoglobinemia es la primera categoría de dos trastornos congénitos autosómicos recesivos que resultan de mutaciones del gen c5br. Si bien esta es la mutación más común, los síntomas son menos graves y la expectativa de vida, en su mayor parte, no se ve afectada. [21]
MHb tipo II
mutación en la que la enzima NADH citocromo b5 reductasa es deficiente en varios tejidos además de los glóbulos rojos. [22] Esta mutación generalmente da como resultado la pérdida completa de la actividad de la citocromo b5 reductasa en todo el cuerpo, lo que finalmente conduce a un aumento aún mayor en los niveles de metahemoglobina dentro de los glóbulos rojos. Con niveles aún más bajos de hemoglobina presentes en el cuerpo, el oxígeno no puede transportarse adecuadamente, lo que resulta en síntomas aún más perjudiciales, incluidos problemas neurológicos y biosíntesis deteriorada. La biosíntesis afectada en los organismos se puede ver por la formación deteriorada de ácidos grasos, que reduce la producción de mielina en las células nerviosas. Las células nerviosas defectuosas conducen a una pérdida de la función motora y trastornos del movimiento, que están altamente asociados con la MHb tipo II. [10] La variación tipo II de la metahemoglobinemia es la segunda categoría, y más grave, de trastornos congénitos resultantes de mutaciones en el gen c5br. Sin embargo, se encontró que la mutación es específica y más prominente en poblaciones específicas, incluidas las poblaciones nativas de Athabasca, Navajo y Yakutsk en todo el mundo. [21]
MHb tipo III
Mutación en la que la deficiencia de la enzima NADH citocromo b5 reductasa afecta a todas las células sanguíneas, incluidos los glóbulos blancos y las plaquetas, además de los glóbulos rojos. Los síntomas característicos de esta mutación son la cianosis común debido a la falta de oxígeno. [22]
MHb tipo IV
mutación en la que la enzima NADH citocromo b5 reductasa no está presente solo en los glóbulos rojos, similar a la deficiencia de MHb tipo I. Los mecanismos y reacciones también son similares a una mutación tipo I, pero las variantes de esta mutación pueden posteriormente evolucionar hacia una cianosis crónica. [22]

Tratos

La mayoría de los casos de metahemoglobinemia son tratables y no son crónicos. El tratamiento más común y exitoso utilizado para tratar a pacientes con altos niveles de metahemoglobinemia es el antídoto azul de metileno. El azul de metileno ya se reconoce como un producto de la reacción reversible impulsada por la metahemoglobina reductasa NAPHD, catalizada por leuccometileno, para reducir la metahemoglobina a hemoglobina. Por lo tanto, cuando los niveles de metahemoglobina son altos en un paciente, se puede introducir azul de metileno adicional para reducirlo a leuccometileno y catalizar ahora la reducción del exceso de metahemoglobina a hemoglobina. [23] Si bien la adición de azul de metileno para tratar casos de metahemoglobinemia ha sido probada y comprobada científicamente, existen algunos efectos secundarios que se deben tener en cuenta y controlar con altas dosis del antídoto. Los efectos secundarios menores incluyen decoloración verde o azul de la orina; sin embargo, los efectos secundarios significativos incluyen el empeoramiento de la metahemoglobinemia actual. Debido a que el azul de metileno es un agente oxidante en sí mismo, cuando no se reduce de manera efectiva, el NADPH no se restaurará adecuadamente en la célula para la transferencia de electrones, lo que da como resultado niveles aumentados de metahemoglobina no reducida para apoyar la metahemoglobinemia en los pacientes. [23] Estudios adicionales han encontrado que el uso de azul de metileno durante el embarazo está asociado con un alto riesgo de atresia del intestino delgado, que puede ser fatal para el feto. [24]

Se recomienda que el tratamiento con azul de metileno requiera dos dosis antes de que se considere ineficaz. Si los síntomas de metahemoglobinemia aún están presentes después de la segunda dosis, se pueden considerar tratamientos alternativos, incluido el ácido ascórbico , la exanguinotransfusión y la terapia con oxígeno hiperbárico . Sin embargo, no se ha probado ni confirmado ningún antídoto adicional en la medida del azul de metileno y, en la mayoría de los casos, los antídotos adicionales generalmente son ineficaces. También se observa que las dosis altas de ácido ascórbico se asocian con un aumento de la excreción urinaria de oxalato e insuficiencia renal. [23] [25]

Investigación

La citocromo b5 reductasa es un tema de estudio frecuente en las investigaciones y los ensayos clínicos para comprender las funciones adicionales de la enzima en otras vías metabólicas del organismo. Los ratones y las moscas son organismos modelo habituales que se utilizan para comprobar la relación de la citocromo b5 reductasa con la salud general de los organismos vivos.

Un estudio reciente de 2023 utilizó ratones como modelo para probar los efectos extendidos de c5br sobre el suministro de oxígeno en presencia de estrés oxidativo adicional, como el de la anemia de células falciformes o el accidente cerebrovascular isquémico . Los resultados mostraron que c5br no solo aumenta el suministro y el transporte de oxígeno en un organismo de tipo salvaje, sino que también regula la respuesta de la eritropoyetina al accidente cerebrovascular isquémico. Estos hallazgos han convertido a la citocromo b5 reductasa en un objetivo para futuras investigaciones sobre el manejo del riesgo de accidente cerebrovascular y la provisión de una ventaja selectiva para aquellos con trastornos genéticos como la anemia de células falciformes. [26]

Otro estudio con ratones y moscas probó el papel fisiológico de la citocromo b5 reductasa en el metabolismo lipídico, la salud y el envejecimiento. Al activar el gen que expresa cb5r en ambos organismos modelo, se observó que la esperanza de vida y el metabolismo lipídico se vieron afectados positivamente. En las moscas modelo, se utilizó el fármaco tetrahidroindenoindol para activar la actividad de la citocromo b5 reductasa, y las observaciones concluyeron que el aumento de la función de cb5r extendió la esperanza de vida de la mosca. El aumento de la expresión de citocromo b5 reductasa en ratones resultó en altos niveles de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, mejor función mitocondrial y una disminución del daño oxidativo, lo que indica vías metabólicas mejoradas con altos niveles de actividad de cb5r. Estos resultados indican que la citocromo b5 reductasa es un nuevo objetivo para nuevas investigaciones y desarrollos del metabolismo lipídico y la salud en organismos vivos. [9]

Referencias

  1. ^ ab Tamura M, Yubisui T, Takeshita M, Kawabata S, Miyata T, Iwanaga S (mayo de 1987). "Comparación estructural de la NADH-citocromo b5 reductasa de eritrocitos, cerebro e hígado bovinos mediante mapeo por HPLC". Journal of Biochemistry . 101 (5): 1147–1159. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a121979. PMID  3654589.
  2. ^ Elahian F, Sepehrizadeh Z, Moghimi B, Mirzaei SA (junio de 2014). "Citocromo b5 reductasa humana: estructura, función y posibles aplicaciones". Critical Reviews in Biotechnology . 34 (2): 134–143. doi :10.3109/07388551.2012.732031. PMID  23113554.
  3. ^ Sacco JC, Trepanier LA (enero de 2010). "Citocromo b5 y NADH citocromo b5 reductasa: correlaciones genotipo-fenotipo para la reducción de hidroxilamina". Farmacogenética y Genómica . 20 (1): 26–37. doi :10.1097/FPC.0b013e3283343296. PMC 2905818 . PMID  19997042. 
  4. ^ Wallace DC, Lott MT, Procaccio V (mayo de 2013). "Medicina mitocondrial: biología mitocondrial y genética de enfermedades metabólicas y degenerativas, cáncer y envejecimiento". En Rimoin D, Pyeritz R, Korf B (eds.). Emery y Rimoin's Essential Medical Genetics (sexta edición). Oxford: Academic Press. págs. 1–153. doi :10.1016/b978-0-12-383834-6.00013-6. ISBN 978-0-12-383834-6.
  5. ^ Luyo-Acero GE, Uezato H, Oshiro M, Takei K, Kariya K, Katakura K, et al. (mayo de 2004). "Variación de secuencia del gen del citocromo b de varios miembros del género Leishmania que infectan humanos y su filogenia". Parasitología . 128 (parte 5): 483–491. doi :10.1017/S0031182004004792. PMID  15180316.
  6. ^ abcd Gutiérrez-Merino C, Martínez-Costa OH, Monsalve M, Samhan-Arias AK (diciembre de 2021). "Características estructurales de la formación del complejo citocromo b5-citocromo b5 reductasa e implicaciones para la dinámica intramolecular de la citocromo b5 reductasa". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (1): 118. doi : 10.3390/ijms23010118 . PMC 8745658 . PMID  35008543. 
  7. ^ Jaffey JA, Reading NS, Giger U, Abdulmalik O, Buckley RM, Johnstone S, et al. (noviembre de 2019). "Caracterización clínica, metabólica y genética de la metahemoglobinemia hereditaria causada por deficiencia de citocromo b5 reductasa en gatos". Revista de Medicina Interna Veterinaria . 33 (6): 2725–2731. doi :10.1111/jvim.15637. PMC 6872605 . PMID  31650629. 
  8. ^ Bewley MC, Marohnic CC, Barber MJ (noviembre de 2001). "La estructura y la bioquímica de la citocromo b5 reductasa dependiente de NADH son ahora consistentes". Biochemistry . 40 (45): 13574–13582. doi :10.1021/bi0106336. PMID  11695905.
  9. ^ abc Martin-Montalvo A, Sun Y, Diaz-Ruiz A, Ali A, Gutierrez V, Palacios HH, et al. (2016-05-12). "Citocromo b5 reductasa y el control del metabolismo lipídico y la longevidad". npj Envejecimiento y mecanismos de enfermedad . 2 (1): 16006. doi :10.1038/npjamd.2016.6. PMC 5515006 . PMID  28721264. 
  10. ^ abcd «Gen CYB5R3». MedlinePlus Genetics . Archivado desde el original el 2024-03-24 . Consultado el 2024-03-24 .
  11. ^ ab Harvey JW (2008). "El eritrocito". Bioquímica clínica de animales domésticos . Elsevier. págs. 173–240. doi :10.1016/b978-0-12-370491-7.00007-6. ISBN 978-0-12-370491-7.
  12. ^ "Metahemoglobina". acutecaretesting.org . Archivado desde el original el 2023-09-24 . Consultado el 2024-04-14 .
  13. ^ De Crem N, Verleden GM, Godinas L, Vos R (2022). "Una vez cada mucho tiempo: metahemoglobinemia inducida por primaquina: informe de un caso". Informes de casos de medicina respiratoria . 38 : 101675. doi :10.1016/j.rmcr.2022.101675. PMC 9149194. PMID  35651520 . 
  14. ^ Pala A, Erkun O, Özdemir Ö, Şehmusoğlu Z (2020). «Metahemoglobinemia en dos lactantes llevados al servicio de urgencias pediátricas». Southern Clinics of Istanbul Eurasia . 31 (4): 397–400. doi : 10.14744/scie.2020.16362 . Archivado desde el original el 25 de febrero de 2021 . Consultado el 14 de abril de 2024 .
  15. ^ Otto CN (enero de 2020). "Capítulo 7: Metabolismo de la hemoglobina". En Keohane EM, Otto CN, Walenga JN (eds.). Rodak's Hematology (sexta edición). St. Louis (MO): Elsevier. págs. 91–103. doi :10.1016/b978-0-323-53045-3.00016-7. ISBN 978-0-323-53045-3.
  16. ^ Benz EJ, Ebert BL (2018). "Variantes de hemoglobina asociadas con anemia hemolítica, alteración de la afinidad por el oxígeno y metahemoglobinemias". Hematología . Elsevier. págs. 608–615. doi :10.1016/b978-0-323-35762-3.00043-3. ISBN 978-0-323-35762-3.
  17. ^ "CYB5R1 citocromo b5 reductasa 1 - Registro de pruebas genéticas del NIH (GTR) - NCBI". ncbi.nlm.nih.gov . Archivado desde el original el 2024-03-24 . Consultado el 2024-03-24 .
  18. ^ "CYB5R2 citocromo b5 reductasa 2 - Registro de pruebas genéticas del NIH (GTR) - NCBI". ncbi.nlm.nih.gov . Archivado desde el original el 2024-03-24 . Consultado el 2024-03-24 .
  19. ^ "CYB5R3 citocromo b5 reductasa 3 - Registro de pruebas genéticas del NIH (GTR) - NCBI". ncbi.nlm.nih.gov . Archivado desde el original el 2024-03-24 . Consultado el 2024-03-24 .
  20. ^ "CYB5R4 citocromo b5 reductasa 4 - Registro de pruebas genéticas del NIH (GTR) - NCBI". ncbi.nlm.nih.gov . Archivado desde el original el 2024-03-24 . Consultado el 2024-03-24 .
  21. ^ ab Paudel S, Adhikari N, Mandal S, Srivatana P (abril de 2022). "Un caso de metahemoglobinemia congénita: raro pero real". Cureus . 14 (4): e24152. doi : 10.7759/cureus.24152 . PMC 9110037 . PMID  35592205. 
  22. ^ abc Subbiah S, Silberstein PT (2014). "Methemoglobinemia☆". Módulo de referencia en ciencias biomédicas . Elsevier. doi :10.1016/b978-0-12-801238-3.05142-4. ISBN 978-0-12-801238-3.
  23. ^ abc Ludlow JT, Wilkerson RG, Nappe TM (2024). "Methemoglobinemia". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  30726002. Archivado desde el original el 2023-01-30 . Consultado el 2024-04-14 .
  24. ^ Kidd SA, Lancaster PA, Anderson JC, Boogert A, Fisher CC, Robertson R, et al. (enero de 1996). "Muerte fetal después de la exposición al colorante azul de metileno durante la amniocentesis de segundo trimestre en el embarazo gemelar". Diagnóstico prenatal . 16 (1): 39–47. doi :10.1002/(SICI)1097-0223(199601)16:1<39::AID-PD789>3.0.CO;2-P. PMID  8821851.
  25. ^ Menakuru SR, Dhillon VS, Atta M, Mann K, Salih A (mayo de 2023). "Metahemoglobinemia inducida por fenazopiridina en un testigo de Jehová tratado con ácido ascórbico en dosis altas debido a contradicciones con azul de metileno: informe de un caso y revisión de la literatura". Hematology Reports . 15 (2): 325–330. doi : 10.3390/hematolrep15020034 . PMC 10298695 . PMID  37367083. 
  26. ^ Wood KC, Yuan S, Schmidt H, Hahn S, Ghosh S, Ofori-Acquah S, et al. (febrero de 2023). "Resumen 104: La citocromo B5 reductasa 3 regula la respuesta de la eritropoyetina al accidente cerebrovascular isquémico en un modelo de ratón de anemia crónica y estrés oxidativo". Accidente cerebrovascular . 54 (Suppl_1). doi :10.1161/str.54.suppl_1.104. ISSN  0039-2499. Archivado desde el original el 2024-04-22 . Consultado el 2024-04-14 .
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