Determinación del destino celular

Dentro del campo de la biología del desarrollo , un objetivo es entender cómo una célula particular se desarrolla en un tipo celular final, conocido como determinación del destino . Dentro de un embrión, varios procesos se desarrollan a nivel celular y tisular para crear un organismo. Estos procesos incluyen la proliferación celular , la diferenciación , el movimiento celular ^[1] y la muerte celular programada. ^{[2] [3]} Cada célula de un embrión recibe señales moleculares de las células vecinas en forma de proteínas, ARN e incluso interacciones superficiales. Casi todos los animales experimentan una secuencia similar de eventos durante el desarrollo muy temprano, un proceso conservado conocido como embriogénesis . ^[4] Durante la embriogénesis, las células existen en tres capas germinales y experimentan gastrulación . Si bien la embriogénesis se ha estudiado durante más de un siglo, fue solo recientemente (los últimos 25 años aproximadamente) que los científicos descubrieron que un conjunto básico de las mismas proteínas y ARNm están involucrados en la embriogénesis . La conservación evolutiva es una de las razones por las que los sistemas modelo como la mosca ( Drosophila melanogaster ), el ratón ( Mus musculus ) y otros organismos se utilizan como modelos para estudiar la embriogénesis y la biología del desarrollo. El estudio de organismos modelo proporciona información relevante para otros animales, incluidos los humanos. Al estudiar los diferentes sistemas modelo, se descubrió que el destino de las células se determina de múltiples maneras, dos de las cuales son mediante la combinación de factores de transcripción que tienen las células y mediante la interacción célula-célula. ^[5] Los mecanismos de determinación del destino de las células se clasificaron en tres tipos diferentes, células especificadas de forma autónoma, células especificadas condicionalmente o células especificadas sincitiales. Además, el destino de las células se determinó principalmente utilizando dos tipos de experimentos, la ablación celular y el trasplante. ^[6] Los resultados obtenidos de estos experimentos ayudaron a identificar el destino de las células examinadas.

El desarrollo de nuevas herramientas moleculares, incluida la GFP , y los grandes avances en la tecnología de imágenes , incluida la microscopía de fluorescencia , han hecho posible el mapeo del linaje celular de Caenorhabditis elegans , incluido su embrión . ^{[7] [8]} Esta técnica de mapeo del destino se utiliza para estudiar las células a medida que se diferencian y obtienen una función específica. La mera observación de una célula a medida que se diferencia durante la embriogénesis no proporciona ninguna indicación de los mecanismos que impulsan la especificación. El uso de técnicas moleculares, incluidas las eliminaciones, eliminaciones y sobreexpresión de genes y proteínas, permite la investigación de los mecanismos de determinación del destino. ^{[9] [10] [11] [12] [13]} Las mejoras en las herramientas de imágenes, incluida la microscopía confocal en vivo y la microscopía de súper resolución ^[14], permiten la visualización de cambios moleculares en células manipuladas experimentalmente en comparación con los controles. Los experimentos de trasplante también se pueden utilizar junto con la manipulación genética y el rastreo de linaje. Las técnicas más nuevas para determinar el destino celular incluyen el rastreo de linaje realizado utilizando ratones transgénicos Cre-lox inducibles , donde poblaciones celulares específicas pueden mapearse experimentalmente utilizando reporteros como brainbow , un reportero colorido que es útil en el cerebro y otros tejidos para seguir la ruta de diferenciación de una célula. ^[15]

Durante la embriogénesis, para una serie de divisiones celulares (el número específico depende del tipo de organismo), todas las células de un embrión serán morfológicamente y evolutivamente equivalentes. Esto significa que cada célula tiene el mismo potencial de desarrollo y todas las células son esencialmente intercambiables, estableciendo así un grupo de equivalencia . La equivalencia evolutiva de estas células se establece generalmente mediante experimentos de trasplante y ablación celular. A medida que los embriones maduran, se produce una determinación de destino más compleja a medida que aparecen estructuras y las células se diferencian, comenzando a realizar funciones específicas. En condiciones normales, una vez que las células tienen un destino específico y han experimentado una diferenciación celular , generalmente no pueden regresar a estados menos específicos; sin embargo, nuevas investigaciones indican que la desdiferenciación es posible en ciertas condiciones, incluida la cicatrización de heridas y el cáncer. ^{[16] [17]}

La determinación de una célula a un destino particular se puede dividir en dos estados, en los que la célula puede estar especificada (comprometida) o determinada . En el estado de estar comprometida o especificada, el tipo de célula aún no está determinado y cualquier sesgo que tenga la célula hacia un destino determinado se puede revertir o transformar a otro destino. Si una célula está en un estado determinado , el destino de la célula no se puede revertir ni transformar. En general, esto significa que una célula determinada a diferenciarse en una célula cerebral no se puede transformar en una célula de la piel. La determinación es seguida por la diferenciación, los cambios reales en la bioquímica, la estructura y la función que dan lugar a tipos de células específicos. La diferenciación a menudo implica un cambio en la apariencia, así como en la función. ^[18]

Hay tres formas generales en que una célula puede llegar a ser especificada para un destino particular: la especificación autónoma , la especificación condicional y la especificación sincitial . ^[19]

Este tipo de especificación resulta de propiedades intrínsecas de la célula; da lugar al desarrollo en mosaico. Las propiedades intrínsecas de la célula surgen de una división de una célula con determinantes citoplasmáticos maternos expresados ​​de forma asimétrica (proteínas, ARN reguladores pequeños y ARNm). Por lo tanto, el destino de la célula depende de factores secretados en su citoplasma durante la división. La especificación autónoma fue demostrada en 1887 por un estudiante de medicina francés, Laurent Chabry, trabajando en embriones tunicados. ^{[20] [21]} Esta división celular asimétrica suele ocurrir al principio de la embriogénesis.

La retroalimentación positiva puede crear asimetría a partir de la homogeneidad. En los casos en que los estímulos externos que causarían asimetría son muy débiles o desorganizados, a través de la retroalimentación positiva, el sistema puede modelarse espontáneamente. Una vez que la retroalimentación ha comenzado, cualquier pequeña señalización inicial se magnifica y, por lo tanto, produce un mecanismo de modelado efectivo. ^[22] Esto es normalmente lo que ocurre en el caso de la inhibición lateral en la que las células vecinas inducen la especificación a través de señales inhibidoras o inductoras (ver señalización Notch ). Este tipo de retroalimentación positiva a nivel de célula individual y a nivel de tejido es responsable de la ruptura de la simetría , que es un proceso de todo o nada, mientras que una vez que se rompe la simetría, las células involucradas se vuelven muy diferentes. La ruptura de la simetría conduce a un sistema biestable o multiestable donde la célula o células involucradas están determinadas para diferentes destinos celulares. Las células determinadas continúan con su destino particular incluso después de que la señal estimuladora/inhibitoria inicial haya desaparecido, lo que da a las células un recuerdo de la señal. ^[22]

Los resultados específicos de la ablación y el aislamiento de células que resaltan las células especificadas de forma autónoma son los siguientes. Si se produjo la ablación de un tejido de una célula determinada, la célula tendrá una parte faltante. Como resultado, el tejido eliminado se especificó de forma autónoma ya que la célula no pudo compensar la parte faltante. ^{[19] [20] [23]}   Además, si se aislaron células específicas en una placa de Petri de toda la estructura, estas células seguirán formando la estructura o el tejido que iban a formar inicialmente. ^{[19] [20] [23]} En otras palabras, la señalización para formar un tejido específico está dentro del tejido y no proviene de un órgano o sistema central.

A diferencia de la especificación autónoma, este tipo de especificación es un proceso extrínseco a las células que se basa en señales e interacciones entre células o en gradientes de concentración de morfógenos . Las interacciones inductivas entre células vecinas son el modo más común de formación de patrones tisulares. En este mecanismo, una o dos células de un grupo de células con el mismo potencial de desarrollo se exponen a una señal ( morfógeno ) desde fuera del grupo. Solo las células expuestas a la señal son inducidas a seguir una vía de desarrollo diferente, dejando al resto del grupo de equivalencia sin cambios. Otro mecanismo que determina el destino celular es la determinación regional (véase Especificación regional ). Como lo implica el nombre, esta especificación ocurre en función de dónde se posiciona la célula dentro del embrión, también se conoce como valor posicional. ^[24] Esto se observó por primera vez cuando se tomó mesodermo de la región prospectiva del muslo de un embrión de pollo, se injertó en la región del ala y no se transformó en tejido del ala, sino en tejido del dedo del pie. ^[25]

En las células especificadas condicionalmente, la célula designada requiere la señalización de una célula exterior. Por lo tanto, si se extirpó el tejido, la célula podrá regenerarse o enviar señales para reformar el tejido extirpado inicialmente. ^{[19] [20] [23]} Además, si, por ejemplo, se extrajo un tejido abdominal y se trasplantó en la espalda, el nuevo tejido que se formará será un tejido de la espalda. ^{[19] [20] [23]} Este resultado se observa porque las células y los tejidos circundantes influyen en la célula recién formada.

Este tipo de especificación es un híbrido de la autónoma y condicional que ocurre en los insectos. Este método implica la acción de gradientes de morfógenos dentro del sincitio . Como no hay límites celulares en el sincitio, estos morfógenos pueden influir en los núcleos de una manera dependiente de la concentración. Se descubrió que la celularización del blastodermo tuvo lugar durante o antes de las especificaciones de las regiones corporales. ^[26] Además, una célula podría contener más de un núcleo debido a la fusión de múltiples células uninucleares. Como resultado, la escisión variable de las células hará que sea difícil comprometerlas o determinarlas con un destino celular. ^[23] Al final de la celularización, las células especificadas de forma autónoma se distinguen de las especificadas de forma condicional.

Embriogénesis de plantas , véase Lau S et al. , Comunicación célula-célula en la embriogénesis temprana de Arabidopsis. Eur J Cell Biol 2010, 89:225-230. ^[27]

Para una buena revisión de la parte de la historia de la señalización y el desarrollo de los morfógenos, consulte Briscoe J, Making a grade: Sonic Hedgehog signalling and the control of neural cell fate. ^[28]

En biología de sistemas, se predice que la determinación del destino celular exhibirá cierta dinámica, como la convergencia del atractor (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño ) u oscilatoria. ^[29]