Dominio SH2
Dominio proteico
Estructura cristalográfica del dominio SH2. La estructura consiste en una gran lámina beta (verde) flanqueada por dos hélices alfa (naranja y azul). [1]
Identificadores
SímboloSH2
PfamPF00017
InterprofesionalIPR000980
ELEGANTESH2
PROSITIOPDOC50001
SCOP21sha / ALCANCE / SUPFAM
Diligenciamiento de conflictoscd00173
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

El dominio SH2 ( S rc Homology 2 ) es un dominio proteico conservado estructuralmente que se encuentra dentro de la oncoproteína Src [2] y en muchas otras proteínas transductoras de señales intracelulares . [3] Los dominios SH2 se unen a residuos de tirosina fosforilados en otras proteínas, modificando la función o actividad de la proteína que contiene SH2. El dominio SH2 puede considerarse el dominio de interacción proteína-proteína modular prototípico , que permite la transmisión de señales que controlan una variedad de funciones celulares. [4] Los dominios SH2 son especialmente comunes en las proteínas adaptadoras que ayudan en la transducción de señales de las vías de la tirosina quinasa del receptor . [5]

Estructura e interacciones

Los dominios SH2 contienen alrededor de 100 residuos de aminoácidos y exhiben una lámina β antiparalela central centrada entre dos hélices α . [6] La unión a péptidos que contienen fosfotirosina involucra un residuo de Arg estrictamente conservado que se empareja con el fosfato cargado negativamente en la fosfotirosina, [7] y un bolsillo circundante que reconoce secuencias flanqueantes en el péptido objetivo. [6] [7] En comparación con otras proteínas de señalización, los dominios SH2 exhiben solo un grado moderado de especificidad para sus péptidos objetivo, debido a la relativa debilidad de las interacciones con las secuencias flanqueantes. [8]

Se sabe que más de 100 proteínas humanas contienen dominios SH2. [9] Se ha descubierto que una variedad de secuencias que contienen tirosina se unen a los dominios SH2 y se conservan en una amplia gama de organismos, realizando funciones similares. [10] La unión de una proteína que contiene fosfotirosina a un dominio SH2 puede provocar la activación o inactivación de la proteína que contiene SH2, dependiendo de los tipos de interacciones formadas entre el dominio SH2 y otros dominios de la enzima. Las mutaciones que alteran la estabilidad estructural del dominio SH2, o que afectan la unión del péptido fosfotirosina del objetivo, están involucradas en una variedad de enfermedades, incluida la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la inmunodeficiencia combinada grave . [11]

Diversidad

Los dominios SH2 no están presentes en la levadura y aparecen en el límite entre protozoos y animales en organismos como la ameba social Dictyostelium discoideum . [12]

Un examen bioinformático detallado de los dominios SH2 de humanos y ratones revela 120 dominios SH2 contenidos en 115 proteínas codificadas por el genoma humano, [13] lo que representa una rápida tasa de expansión evolutiva entre los dominios SH2.

Se han resuelto un gran número de estructuras del dominio SH2 y se han eliminado muchas proteínas SH2 en ratones.

Aplicaciones

Los dominios SH2 y otros dominios de unión se han utilizado en ingeniería de proteínas para crear conjuntos de proteínas. Los conjuntos de proteínas se forman cuando varias proteínas se unen entre sí para crear una estructura más grande (denominada conjunto supramolecular ). Utilizando técnicas de biología molecular , se han creado proteínas de fusión de enzimas específicas y dominios SH2, que pueden unirse entre sí para formar conjuntos de proteínas.

Dado que los dominios SH2 requieren fosforilación para que se produzca la unión, el uso de enzimas quinasas y fosfatasas permite a los investigadores controlar si se formarán o no los ensamblajes de proteínas. Se han desarrollado y utilizado dominios SH2 diseñados con alta afinidad para aplicaciones de ensamblaje de proteínas. [14]

El objetivo de la mayoría de los ensamblajes de proteínas es aumentar la eficiencia de las vías metabólicas a través de la colocalización enzimática. [15] Otras aplicaciones de los ensamblajes de proteínas mediados por el dominio SH2 han sido la formación de estructuras fractales de alta densidad, que tienen amplias propiedades de captura molecular. [16]

Ejemplos

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

Véase también

Referencias

  1. ^ PDB : 1lkk ​; Tong L, Warren TC, King J, Betageri R, Rose J, Jakes S (marzo de 1996). "Estructuras cristalinas del dominio SH2 p56lck humano en complejo con dos péptidos fosfotirosilo cortos a una resolución de 1,0 A y 1,8 A". Revista de biología molecular . 256 (3): 601–10. doi :10.1006/jmbi.1996.0112. PMID  8604142.
  2. ^ Sadowski I, Stone JC, Pawson T (diciembre de 1986). "Un dominio no catalítico conservado entre las quinasas de proteína tirosina citoplasmáticas modifica la función de la quinasa y la actividad transformadora del virus del sarcoma de Fujinami P130gag-fps". Biología molecular y celular . 6 (12): 4396–408. doi :10.1128/mcb.6.12.4396. PMC 367222 . PMID  3025655. 
  3. ^ Russell RB, Breed J, Barton GJ (junio de 1992). "Análisis de conservación y predicción de la estructura de la familia SH2 de dominios de unión a fosfotirosina". FEBS Letters . 304 (1): 15–20. doi : 10.1016/0014-5793(92)80579-6 . PMID  1377638. S2CID  7046771.
  4. ^ Pawson T, Gish GD, Nash P (diciembre de 2001). "Dominios SH2, módulos de interacción y cableado celular". Tendencias en biología celular . 11 (12): 504–511. doi :10.1016/s0962-8924(01)02154-7. PMID  11719057.
  5. ^ Koytiger G, Kaushansky A, Gordus A, Rush J, Sorger PK, MacBeath G (mayo de 2013). "Las proteínas de señalización de fosfotirosina que impulsan la oncogénesis tienden a estar altamente interconectadas". Molecular & Cellular Proteomics . 12 (5): 1204–13. doi : 10.1074/mcp.M112.025858 . PMC 3650332 . PMID  23358503. 
  6. ^ ab Sawyer TK (1998). "Dominios de homología Src 2: Estructura, mecanismos y descubrimiento de fármacos". Biopolímeros (Ciencia de péptidos) . 47 (3): 243–261. doi :10.1002/(SICI)1097-0282(1998)47:3<243::AID-BIP4>3.0.CO;2-P. PMID  9817027. S2CID  31800206.
  7. ^ ab Sheinerman FB, Al-Lazikani B, Honig B (2003). "Secuencia, estructura y determinantes energéticos de la selectividad de fosfopéptidos de dominios SH2". Journal of Molecular Biology . 334 (4): 823–841. doi :10.1016/j.jmb.2003.09.075. PMID  14636606.
  8. ^ Bradshaw JM, Waksman G (2002). "Reconocimiento molecular por dominios SH2". Avances en química de proteínas . 61 : 161–210. doi :10.1016/s0065-3233(02)61005-8. PMID  12461824.
  9. ^ Liu BA, Shah E, Jablonowski K, Stergachis A, Engelmann B, Nash PD (diciembre de 2011). "Las proteínas que contienen el dominio SH2 en 21 especies establecen la procedencia y el alcance de la señalización de fosfotirosina en eucariotas". Science Signaling . 4 (202): ra83. doi :10.1126/scisignal.2002105. PMC 4255630 . PMID  22155787. 
  10. ^ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (octubre de 2008). "El patrón de conservación de motivos lineales cortos está altamente correlacionado con la función de los dominios proteicos que interactúan". BMC Genomics . 9 : 452. doi : 10.1186/1471-2164-9-452 . PMC 2576256 . PMID  18828911. 
  11. ^ Filippakopoulos P, Mueller S, Knapp S (diciembre de 2009). "Dominios SH2: moduladores de la actividad de la tirosina quinasa no receptora". Current Opinion in Structural Biology . 19 (6): 643–649. doi :10.1016/j.sbi.2009.10.001. PMC 2791838 . PMID  19926274. 
  12. ^ Eichinger L, Pachebat JA, Glöckner G, Rajandream MA, Sucgang R, Berriman M, et al. (mayo de 2005). "El genoma de la ameba social Dictyostelium discoideum". Nature . 435 (7038): 43–57. Bibcode :2005Natur.435...43E. doi :10.1038/nature03481. PMC 1352341 . PMID  15875012. 
  13. ^ Liu BA, Jablonowski K, Raina M, Arcé M, Pawson T, Nash PD (junio de 2006). "El complemento humano y murino de las proteínas del dominio SH2: establecimiento de los límites de la señalización de la fosfotirosina". Molecular Cell . 22 (6): 851–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.001 . PMID  16793553.
  14. ^ Kaneko, T.; Huang, H.; Cao, X.; Li, X.; Li, C.; Voss, C.; Sidhu, SS; Li, SSC (25 de septiembre de 2012). "Los dominios superligantes SH2 actúan como antagonistas de la señalización celular". Science Signaling . 5 (243): ra68. doi :10.1126/scisignal.2003021. ISSN  1945-0877. PMID  23012655. S2CID  28562514.
  15. ^ Yang, Lu; Dolan, EM; Tan, SK; Lin, T.; Sontag, ED; Khare, SD (2017). "Diseño guiado por computación de un ensamblaje supramolecular multienzimático sensible al estímulo". ChemBioChem . 18 (20): 2000–2006. doi : 10.1002/cbic.201700425 . ISSN  1439-7633. PMID  28799209. S2CID  13339534.
  16. ^ Hernández NE, Hansen WA, Zhu D., Shea ME, Khalid M., Manichev V., Putnins M., Chen M., Dodge AG, Yang L., Marrero-Berríos I., Banal M., Rechani P., Gustafsson T., Feldman LC, Lee S-.H., Wackett LP, Dai W., Khare SD (2019). Autoensamblaje sensible a estímulos de fractales basados ​​en proteínas mediante diseño computacional. Nat. Chem . 2019 11 (7): 605-614. Preimpresión disponible en bioRxiv doi: 10.1101/274183.
  • Sitio web del dominio SH2 creado por el laboratorio del Dr. Piers Nash
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