Agresivo

En las células eucariotas, un agresoma se refiere a una agregación de proteínas mal plegadas en la célula, que se forma cuando el sistema de degradación de proteínas de la célula se ve sobrepasado. La formación de agresomas es un proceso altamente regulado que posiblemente sirva para organizar las proteínas mal plegadas en una única ubicación. [1]

Biogénesis

El plegamiento correcto requiere que las proteínas adopten una estructura particular de una constelación de conformaciones posibles pero incorrectas. El fracaso de los polipéptidos en adoptar su estructura adecuada es una amenaza importante para la función y la viabilidad celular . En consecuencia, se han desarrollado sistemas elaborados para proteger a las células de los efectos nocivos de las proteínas mal plegadas .

Tras la síntesis, las proteínas se encuentran en su forma lineal y no funcional, denominada proteína naciente. Deben sufrir un plegamiento co-traduccional lo más rápido posible para convertirse en una estructura tridimensional funcional. Normalmente, se dice que las proteínas plegadas están en su estructura nativa. En este estado, han sufrido un proceso de colapso hidrofóbico, indicado por los componentes hidrofílicos orientados hacia el exterior y los componentes hidrofóbicos orientados hacia el interior.

La solubilidad de las proteínas es un aspecto bioquímico importante del plegamiento de proteínas, ya que se ha demostrado que afecta a la formación de agregados proteicos. A diferencia de las estructuras nativas, una proteína mal plegada suele tener regiones hidrofóbicas orientadas hacia el exterior que actúan como un atrayente para otras proteínas insolubles. Hay algunas chaperonas que identifican los agregados al reconocer su región hidrofóbica. Estas chaperonas pueden funcionar como solubilizantes.

Las células emplean principalmente tres mecanismos para contrarrestar las proteínas mal plegadas: regulación positiva de chaperonas para ayudar al replegamiento de proteínas, degradación proteolítica de las proteínas mal plegadas/dañadas que involucran sistemas ubiquitina-proteasoma y autofagia-lisosoma, y ​​formación de agresomas insolubles en detergentes mediante el transporte de las proteínas mal plegadas a lo largo de microtúbulos a una región cerca del núcleo . La deposición intracelular de agregados de proteínas mal plegadas en inclusiones citoplasmáticas ricas en ubiquitina está vinculada a la patogénesis de muchas enfermedades. El bloqueo funcional de cualquiera de los dos sistemas degradativos conduce a una mayor formación de agresomas. No se sabe por qué se forman estos agregados a pesar de la existencia de maquinaria celular para reconocer y degradar las proteínas mal plegadas, ni cómo se entregan a las inclusiones citoplasmáticas.

La formación de agresomas se acompaña de una redistribución de la proteína vimentina, un filamento intermedio, para formar una jaula que rodea un núcleo pericentriolar de proteína agregada y ubiquitinada. La alteración de los microtúbulos bloquea la formación de agresomas. De manera similar, la inhibición de la función del proteasoma también impide la degradación de las moléculas de presenilina-1 (PSE 1 ) no ensambladas, lo que conduce a su agregación y deposición en los agresomas. La formación de agresomas es una respuesta general de las células que ocurre cuando la capacidad del proteasoma se ve superada por la producción de proteínas mal plegadas propensas a la agregación.

Normalmente, un agresoma se forma en respuesta a un estrés celular que genera una gran cantidad de proteína mal plegada o parcialmente desnaturalizada : hipertermia , sobreexpresión de una proteína insoluble o mutante , etc. Se cree en gran medida que la formación del agresoma es una respuesta protectora, que secuestra agregados potencialmente citotóxicos y también actúa como un centro de preparación para la eventual eliminación autofágica de la célula.

Un agresoma se forma alrededor del centro organizador de microtúbulos en células eucariotas , adyacente a o envolviendo los centrosomas de la célula . La poliubiquitinación marca la proteína para el transporte retrógrado a través de la unión de HDAC6 y la proteína motora basada en microtúbulos, dineína . [2] Además, los sustratos también pueden dirigirse al agresoma por una vía independiente de la ubiquitina mediada por la co-chaperona inducida por estrés BAG3 (Bcl-2-associated athanogene 3), que transfiere sustratos de proteína mal plegada unidos a HSP70 (proteína de choque térmico 70) directamente a la dineína motora de microtúbulos. [3] El agregado de proteína luego se transporta a lo largo del microtúbulo y se descarga a través de la ATPasa p97 formando el agresoma. Se cree que los mediadores como p62 están involucrados en la formación del agresoma al secuestrar omega-somas, que se unen y aumentan el tamaño del agresoma. El agresoma es finalmente el objetivo de la eliminación autofágica de la célula. Algunas proteínas patológicas, como la alfa-sinucleína , no pueden degradarse y hacen que los agresomas formen cuerpos de inclusión (en la enfermedad de Parkinson , cuerpos de Lewy ) que contribuyen a la disfunción y muerte neuronal. [4]

Desencadenamiento de la formación agresiva

Los polipéptidos anormales que escapan a la degradación dependiente del proteasoma y se agregan en el citosol pueden transportarse a través de microtúbulos a un agresoma, un orgánulo descubierto recientemente donde las proteínas agregadas se almacenan o degradan por autofagia. La sinfilina 1, una proteína implicada en la enfermedad de Parkinson, se utilizó como modelo para estudiar los mecanismos de formación del agresoma. Cuando se expresa en células HEK293 vírgenes, la sinfilina 1 forma múltiples agregados pequeños altamente móviles. Sin embargo, la inhibición del proteasoma o de Hsp90 desencadenó rápidamente su translocación al agresoma y, sorprendentemente, esta respuesta fue independiente del nivel de expresión de la sinfilina 1. Por lo tanto, la formación del agresoma, pero no la agregación de la sinfilina 1, representa una respuesta celular especial a una falla de la maquinaria del proteasoma/chaperona. Es importante destacar que la translocación a los agresomas requirió una señal especial dirigida al agresoma dentro de la secuencia de la sinfilina 1, un dominio de repetición similar a la anquirina. Por otra parte, la formación de múltiples agregados pequeños requirió un segmento completamente diferente dentro de la sinfilina 1, lo que indica que los determinantes de la agregación y la formación de agresomas se pueden separar genéticamente. Además, la sustitución de la repetición similar a la anquirina en la sinfilina 1 con una señal dirigida a los agresomas de la huntingtina fue suficiente para la formación de agresomas tras la inhibición del proteasoma. De manera análoga, la unión de la repetición similar a la anquirina a un fragmento de huntingtina que carecía de su señal dirigida a los agresomas promovió su transporte a los agresomas. Estos hallazgos indican la existencia de señales transferibles que dirigen los polipéptidos propensos a la agregación a los agresomas.

Enfermedad humana

La acumulación de proteínas mal plegadas en inclusiones proteínicas es común en muchas enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad , incluidas la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica . En las células cultivadas, cuando la producción de proteínas mal plegadas excede la capacidad del sistema de replegamiento de chaperonas y la vía de degradación de la ubiquitina-proteasoma, las proteínas mal plegadas se transportan activamente a una estructura yuxtanuclear citoplasmática llamada agresoma. Se desconoce si los agresomas son benévolos o nocivos, pero son de particular interés debido a la aparición de inclusiones similares en las enfermedades por depósito de proteínas. La evidencia muestra que los agresomas cumplen una función citoprotectora y están asociados con el recambio acelerado de proteínas mutantes. Los experimentos muestran que el receptor de andrógenos mutante (AR), la proteína responsable de la atrofia muscular espinobulbar ligada al cromosoma X, forma agregados insolubles y es tóxico para las células cultivadas. También se descubrió que el AR mutante formaba agresomas mediante un proceso distinto de la agregación. Se utilizaron intervenciones moleculares y farmacológicas para interrumpir la formación de agresomas, lo que reveló su función citoprotectora. Se descubrió que las proteínas formadoras de agresomas tenían una tasa de renovación acelerada, y esta renovación se ralentizó mediante la inhibición de la formación de agresomas. Por último, se demostró que las proteínas formadoras de agresomas se unen a la membrana y se asocian con estructuras lisosomales. En conjunto, estos hallazgos sugieren que los agresomas son citoprotectores y sirven como centros de reclutamiento citoplasmático para facilitar la degradación de proteínas tóxicas.

Proteínas implicadas en la formación del agresoma

La histona desacetilasa 6 es la proteína que, en su función de proteína adaptadora desacetilasa, forma los cuerpos de Lewy (la proteína de tipo salvaje normal localizada en los cuerpos de inclusión ). No se ha relacionado ninguna mutación asociada a la enfermedad con esta proteína.

La parkin es la proteína que, en la función de la proteína ligasa, forma los cuerpos de Lewy (la proteína de tipo salvaje regular localizada en los cuerpos de inclusión). La enfermedad de Parkinson se ha relacionado con esta proteína cuando existe una proteína.

La ataxina-3 es la proteína que, en la función enzimática desubiquitinante, forma inclusiones intranucleares DRPLA de SCA tipo 1 y 2 (la proteína de tipo salvaje regular localizada en cuerpos de inclusión). La SCA tipo 3 se ha relacionado con esta proteína cuando existe una proteína.

El complejo motor dineína es la proteína que, en la función motora retrógrada de los microtúbulos , forma una proteína desconocida (la proteína de tipo salvaje regular localizada en los cuerpos de inclusión). La degeneración de las neuronas motoras se ha relacionado con esta proteína cuando existe una proteína.

La ubiquilina-1 es la proteína que, en la función de recambio proteico, tráfico intracelular, forma cuerpos de Lewy y ovillos neurofibrilares (la proteína de tipo salvaje regular localizada en cuerpos de inclusión). La enfermedad de Alzheimer (factor de riesgo potencial) se ha relacionado con esta proteína cuando existe una proteína.

Fibrosis quística

El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es una proteína integral de membrana que se pliega de manera ineficiente y que se degrada por la vía ubiquitina-proteasoma citoplasmática. La sobreexpresión o inhibición de la actividad del proteasoma en células de riñón embrionario humano transfectadas o células de ovario de hámster chino conduce a la acumulación de formas estables, de alto peso molecular, insolubles en detergentes y multiubiquitinadas de CFTR. Las moléculas de CFTR de bajo grado se acumulan en un agresoma pericentriolar distinto.

Papel de la vía agresiva en el cáncer

Hay evidencia emergente de que la inhibición de la vía del agresoma conduce a la acumulación de proteínas mal plegadas y a la apoptosis en las células tumorales a través de la autofagia . [5]

Véase también

Referencias

  1. ^ Corboy MJ, Thomas PJ, Wigley WC (2005). "Formación de agresores". Protocolos de ubiquitina-proteasoma . Methods Mol. Biol. Vol. 301. págs. 305-27. doi :10.1385/1-59259-895-1:305. ISBN. 978-1-59259-895-3. Número de identificación personal  15917642.
  2. ^ Johnston, JA; Ward, CL; Kopito, RR (1998). "Agresomas: una respuesta celular a proteínas mal plegadas". J. Cell Biol . 143 (7): 1883–1898. doi :10.1083/jcb.143.7.1883. PMC 2175217. PMID  9864362 . 
  3. ^ Gamerdinger, M; Kaya, AM; Wolfrum, U; Clement, AM; Behl, C (2011). "BAG3 media la selección de proteínas mal plegadas mediante agresomas y su control selectivo". EMBO Rep . 12 (2): 149–56. doi :10.1038/embor.2010.203. PMC 3049430 . PMID  21252941. 
  4. ^ Dedo, págs. 43-50
  5. ^ Rodriguez-Gonzalez, A (abril de 2008). "El papel de la vía del agresoma en el cáncer: la degradación de proteínas dependiente de la histona desacetilasa 6". Cancer Res . 15 (68): 2557–60. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-5989 . PMID  18413721.

Lectura adicional

  • Agresomas: una respuesta celular a las proteínas mal plegadas
  • Los agresomas protegen las células al mejorar la degradación de proteínas tóxicas que contienen poliglutamina.
  • Olzmann, JA; Li, L; Chin, LS (2008). "Formación de agresomas y enfermedades neurodegenerativas: implicaciones terapéuticas". Curr Med Chem . 15 (1): 47–60. doi :10.2174/092986708783330692. PMC  4403008 . PMID  18220762.
  • Formación de agresomas y enfermedades neurodegenerativas: implicaciones terapéuticas
  • Función de la vía agresiva en el cáncer: cómo atacar la degradación de proteínas dependiente de la histona desacetilasa 6
  • Zaarur, N; Meriin, AB; Gabai, VL; Sherman, MY (octubre de 2008). "Desencadenamiento de la formación del agresoma. Análisis de las señales de agregación y de orientación del agresoma en la sinfilina 1". J Biol Chem . 283 (41): 27575–84. doi : 10.1074/jbc.M802216200 . PMID  18635553.
  • Sitron, Cole S.; Hartl, F. Ulrich (21 de octubre de 2021). "Una nueva forma de D/Ealing con mal plegamiento de proteínas". Molecular Cell . 81 (20): 4114–4115. doi : 10.1016/j.molcel.2021.09.025 . ISSN  1097-2765. PMID  34686313.
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