Péptido no ribosómico
Metabolidos secundarios

Los péptidos no ribosómicos ( NRP ) son una clase de metabolitos secundarios de péptidos , generalmente producidos por microorganismos como bacterias y hongos . Los péptidos no ribosómicos también se encuentran en organismos superiores, como los nudibranquios , pero se cree que son producidos por bacterias dentro de estos organismos. [1] Si bien existe una amplia gama de péptidos que no son sintetizados por los ribosomas , el término péptido no ribosómico generalmente se refiere a un conjunto muy específico de estos, como se analiza en este artículo.

Los péptidos no ribosómicos son sintetizados por sintetasas de péptidos no ribosómicos , que, a diferencia de los ribosomas , son independientes del ARN mensajero . Cada sintetasa de péptidos no ribosómicos puede sintetizar solo un tipo de péptido. Los péptidos no ribosómicos a menudo tienen estructuras cíclicas y/o ramificadas, pueden contener aminoácidos no proteinogénicos , incluidos los D -aminoácidos, llevar modificaciones como grupos N -metilo y N -formilo, o están glicosilados , acilados , halogenados o hidroxilados . A menudo se realiza la ciclización de aminoácidos contra la "columna vertebral" del péptido, lo que da como resultado oxazolinas y tiazolinas ; estas pueden oxidarse o reducirse aún más. En ocasiones, se realiza la deshidratación de serinas , lo que da como resultado deshidroalanina . Esto es solo una muestra de las diversas manipulaciones y variaciones que pueden realizar los péptidos no ribosómicos. Los péptidos no ribosómicos son a menudo dímeros o trímeros de secuencias idénticas encadenadas entre sí o cicladas, o incluso ramificadas.

Los péptidos no ribosómicos son una familia muy diversa de productos naturales con una gama extremadamente amplia de actividades biológicas y propiedades farmacológicas. A menudo son toxinas, sideróforos o pigmentos . Los antibióticos , citostáticos e inmunosupresores a base de péptidos no ribosómicos se utilizan comercialmente.

Ejemplos

Biosíntesis

Los péptidos no ribosómicos son sintetizados por una o más enzimas péptido-sintetasas no ribosómicas (NRPS) especializadas . Los genes NRPS para un péptido determinado suelen estar organizados en un operón en bacterias y en grupos de genes en eucariotas . Sin embargo, el primer NRP fúngico que se encontró fue la ciclosporina . Se sintetiza por un único NRPS de 1,6 MDa. [4] Las enzimas están organizadas en módulos que son responsables de la introducción de un aminoácido adicional. Cada módulo consta de varios dominios con funciones definidas, separados por regiones espaciadoras cortas de unos 15 aminoácidos. [5]

La biosíntesis de péptidos no ribosómicos comparte características con la biosíntesis de policétidos y ácidos grasos . Debido a estas similitudes estructurales y mecanísticas, algunas sintetasas de péptidos no ribosómicos contienen módulos de sintetasa de policétidos para la inserción de subunidades derivadas de acetato o propionato en la cadena peptídica. [6]

Cabe señalar que hasta un 10 % de las NRPS bacterianas no se presentan como proteínas modulares grandes, sino como enzimas separadas. [6] Algunos módulos de NRPS se desvían de la estructura de dominio estándar y se han descrito algunos dominios adicionales. También hay enzimas NRPS que sirven como andamiaje para otras modificaciones del sustrato para incorporar aminoácidos inusuales. [7]

Módulos

El orden de los módulos y dominios de una sintetasa de péptidos no ribosómicos completa es el siguiente:

  • Módulo de Iniciación o Arranque : [F/NMT]-A-PCP-
  • Módulos de elongación o extensión : -(C/Cy)-[NMT]-A-PCP-[E]-
  • Módulo de terminación o liberación : -(TE/R)

(Orden: N-terminal a C-terminal ; [] : opcionalmente; () : alternativamente)

Dominios

  • F: Formilación (opcional)
  • A: Adenilación (requerido en un módulo)
  • PCP: Tiolación y proteína transportadora de péptidos con 4'-fosfo-panteteína unida (requerida en un módulo)
  • C: Condensación que forma el enlace amida (requerido en un módulo)
  • Cy: Ciclización en tiazolina u oxazolinas (opcional)
  • Ox: Oxidación de tiazolinas u oxazolinas a tiazoles u oxazoles (opcional)
  • Rojo: Reducción de tiazolinas u oxazolinas a tiazolidinas u oxazolidinas (opcional)
  • E: Epimerización en D-aminoácidos (opcional)
  • NMT: N -metilación (opcional)
  • TE: Terminación por una tioesterasa (solo se encuentra una vez en un NRPS)
  • R: Reducción a aldehído terminal o alcohol (opcional)
  • X: Recluta enzimas del citocromo P450 (opcional)

Etapa inicial

  • Carga: El primer aminoácido se activa con ATP como un anhídrido de ácido fosfórico mixto con AMP por el dominio A y se carga en la cadena lateral 4'-fosfo- pantetina (4'PP) unida a serina del dominio PCP catalizado por el dominio PCP (tiolación).
  • Algunos dominios A requieren la interacción con proteínas similares a MbtH para su actividad. [8] [9]
  • A veces, el grupo amino del aminoácido unido está formilado por un dominio F o metilado por un dominio NMT.

Etapas de elongación

  • Carga: De manera análoga a la etapa inicial, cada módulo carga su aminoácido específico en su dominio PCP.
  • Condensación : El dominio C cataliza la formación de un enlace amida entre el grupo tioéster de la cadena peptídica en crecimiento del módulo anterior y el grupo amino del módulo actual. El péptido extendido ahora está unido al dominio PCP actual.
  • Condensación - Ciclación : A veces el dominio C es reemplazado por un dominio Cy, que, además de la formación del enlace amida, cataliza la reacción de la cadena lateral de serina , treonina o cisteína con la amida -N , formando así oxazolidinas y tiazolidina , respectivamente.
  • Epimerización : A veces, un dominio E epimeriza el aminoácido más interno de la cadena peptídica en la configuración D.
  • Este ciclo se repite para cada módulo de alargamiento.

Etapa de terminación

  • Terminación: El dominio TE (dominio tioesterasa) hidroliza la cadena polipeptídica completada del dominio PCP del módulo anterior, formando así a menudo amidas cíclicas ( lactamas ) o ésteres cíclicos ( lactonas ).
  • Además, el péptido puede ser liberado por un dominio R que reduce el enlace tioéster al aldehído o alcohol terminal .

Tratamiento

El péptido final suele modificarse, por ejemplo, mediante glicosilación , acilación , halogenación o hidroxilación . Las enzimas responsables suelen estar asociadas al complejo sintetasa y sus genes están organizados en los mismos operones o grupos de genes .

Imprimación y desbloqueo

Para volverse funcional, la cadena lateral 4'-fosfo-panteteína de las moléculas de acil-CoA tiene que estar unida al dominio PCP por las transferasas 4'PP (cebado) y el grupo acilo unido a S tiene que ser eliminado por tioesterasas asociadas especializadas (TE-II) (desbloqueo).

Especificidades del sustrato

La mayoría de los dominios tienen una especificidad de sustrato muy amplia y, por lo general, solo el dominio A determina qué aminoácido se incorpora en un módulo. Se han identificado diez aminoácidos que controlan la especificidad del sustrato y pueden considerarse los " codones " de la síntesis de péptidos no ribosómicos, y el diseño racional de proteínas ha producido metodologías para cambiar computacionalmente las especificidades de los dominios A. [10] También se cree que el dominio C de condensación tiene especificidad de sustrato, especialmente si se encuentra detrás de un módulo que contiene el dominio E de la epimerasa, donde funciona como un "filtro" para el isómero epimerizado . Se han desarrollado métodos computacionales, como SANDPUMA [11] y NRPSpredictor2, [12] para predecir la especificidad del sustrato a partir de datos de secuencias de ADN o proteínas.

Mezclado con policétidos

Debido a la similitud con las sintetasas de policétidos (PKS), muchos metabolitos secundarios son, de hecho, fusiones de NRP y policétidos. En esencia, esto ocurre cuando los módulos de PK siguen a los módulos de NRP, y viceversa. Aunque existe un alto grado de similitud entre los dominios transportadores (PCP/ACP) de ambos tipos de sintetasas, el mecanismo de condensación es diferente desde un punto de vista químico:

  • PKS, formación de enlaces carbono-carbono mediante la reacción de condensación de Claisen
  • En los NRP, el dominio C cataliza la formación del enlace amida entre el aminoácido que añade a la cadena (en el PCP de un módulo) y el péptido naciente (en el PCP del siguiente módulo). [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ Dai LX (2012). Ding K (ed.). Química orgánica: avances y perspectivas . Weinheim, Alemania: Wiley-VCH. ISBN 9783527333776.
  2. ^ Walton JD (julio de 2006). "HC-toxina". Fitoquímica . 67 (14): 1406–13. Bibcode :2006PChem..67.1406W. doi :10.1016/j.phytochem.2006.05.033. PMID  16839576.
  3. ^ Johnson RD, Johnson L, Itoh Y, Kodama M, Otani H, Kohmoto K (julio de 2000). "Clonación y caracterización de un gen de la sintetasa de péptidos cíclicos del patotipo de la manzana Alternaria alternata cuyo producto está involucrado en la síntesis y patogenicidad de la toxina AM". Interacciones moleculares entre plantas y microbios . 13 (7): 742–53. doi :10.1094/MPMI.2000.13.7.742. PMID  10875335. S2CID  36754751.
  4. ^ Turgay K, Krause M, Marahiel MA (febrero de 1992). "Cuatro dominios homólogos en la estructura primaria de GrsB están relacionados con dominios en una superfamilia de enzimas formadoras de adenilato". Microbiología molecular . 6 (4): 529–46. doi :10.1111/j.1365-2958.1992.tb01498.x. PMID  1560782. S2CID  25266991.
  5. ^ Fischbach MA, Walsh CT (agosto de 2006). "Enzimología de la línea de ensamblaje para antibióticos policétidos y peptídicos no ribosómicos: lógica, maquinaria y mecanismos". Chemical Reviews . 106 (8): 3468–96. doi :10.1021/cr0503097. PMID  16895337. S2CID  29014161.
  6. ^ ab Wang H, Fewer DP, Holm L, Rouhiainen L, Sivonen K (junio de 2014). "Atlas de las vías biosintéticas de péptidos y policétidos no ribosómicos revela la presencia común de enzimas no modulares". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (25): 9259–64. Bibcode :2014PNAS..111.9259W. doi : 10.1073/pnas.1401734111 . PMC 4078802 . PMID  24927540. 
  7. ^ McErlean M, Overbay J, Van Lanen S (marzo de 2019). "Refinamiento y expansión de la función y el mecanismo de la sintetasa de péptidos no ribosómicos". Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology . 46 (3–4): 493–513. doi :10.1007/s10295-018-02130-w. PMC 6460464 . PMID  30673909. 
  8. ^ Felnagle EA, Barkei JJ, Park H, Podevels AM, McMahon MD, Drott DW, Thomas MG (octubre de 2010). "Proteínas similares a MbtH como componentes integrales de las sintetasas de péptidos no ribosómicos bacterianas". Bioquímica . 49 (41): 8815–7. doi :10.1021/bi1012854. PMC 2974439 . PMID  20845982. 
  9. ^ Zhang W, Heemstra JR, Walsh CT, Imker HJ (noviembre de 2010). "Activación del dominio de adenilación PacL de pacidamicina por proteínas similares a MbtH". Bioquímica . 49 (46): 9946–7. doi :10.1021/bi101539b. PMC 2982891 . PMID  20964365. 
  10. ^ Chen CY, Georgiev I, Anderson AC, Donald BR (marzo de 2009). "Rediseño computacional basado en la estructura de la actividad enzimática". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (10): 3764–9. Bibcode :2009PNAS..106.3764C. doi : 10.1073/pnas.0900266106 . PMC 2645347 . PMID  19228942. 
  11. ^ Chevrette MG, Aicheler F, Kohlbacher O, Currie CR, Medema MH (octubre de 2017). "SANDPUMA: predicciones de conjunto de la química de péptidos no ribosómicos revelan diversidad biosintética en Actinobacteria". Bioinformática . 33 (20): 3202–3210. doi :10.1093/bioinformatics/btx400. PMC 5860034 . PMID  28633438. 
  12. ^ Röttig M, Medema MH, Blin K, Weber T, Rausch C, Kohlbacher O (julio de 2011). "NRPSpredictor2: un servidor web para predecir la especificidad del dominio de adenilación de NRPS". Nucleic Acids Research . 39 (número de servidor web): W362-7. doi :10.1093/nar/gkr323. PMC 3125756 . PMID  21558170. 
  13. ^ Bloudoff, Kristjan; Schmeing, Martin T. (2017). "Aspectos estructurales y funcionales de la superfamilia de dominios de condensación de la péptido sintetasa no ribosómica: descubrimiento, disección y diversidad". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1865 (11): 1587–1604. doi : 10.1016/j.bbapap.2017.05.010 . PMID  28526268.

Lectura adicional

  • Schwarzer D, Finking R, Marahiel MA (junio de 2003). "Péptidos no ribosómicos: de genes a productos". Natural Product Reports . 20 (3): 275–87. doi :10.1039/b111145k. PMID  12828367.
  • Marahiel MA, Stachelhaus T, Mootz HD (noviembre de 1997). "Sintetasas de péptidos modulares implicadas en la síntesis de péptidos no ribosómicos". Chemical Reviews . 97 (7): 2651–2674. doi :10.1021/cr960029e. PMID  11851476.
  • Caboche S, Pupin M, Leclère V, Fontaine A, Jacques P, Kucherov G (enero de 2008). "NORINE: una base de datos de péptidos no ribosomales". Nucleic Acids Research . 36 (número de la base de datos): D326-31. doi :10.1093/nar/gkm792. PMC  2238963 . PMID  17913739.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Péptido_no_ribosómico&oldid=1190906483"