Radioligando
Sustancia bioquímica radiactiva utilizada para el diagnóstico o para el estudio de los sistemas receptores.

Un radioligando es una partícula microscópica que consiste en un isótopo radiactivo terapéutico y el compuesto que se dirige a la célula: el ligando. El ligando es el sitio de unión al objetivo, puede estar en la superficie de la célula cancerosa objetivo con fines terapéuticos. Los radioisótopos pueden ocurrir naturalmente o sintetizarse y producirse en un reactor nuclear/ciclotrón. Los diferentes tipos de radioisótopos incluyen Y-90, H-3, C-11, Lu-177, Ac-225, Ra-223, In-111, I-131, I-125, etc. Por lo tanto, los radioligandos deben producirse en reactores nucleares especiales para que el radioisótopo permanezca estable. [1] Los radioligandos se pueden utilizar para analizar/caracterizar receptores, realizar ensayos de unión, ayudar en el diagnóstico por imágenes y proporcionar una terapia dirigida contra el cáncer. La radiación es un método novedoso para tratar el cáncer y es eficaz en distancias cortas, además de ser única/personalizable y causar un daño mínimo a las células normales circundantes. Además, la unión de radioligandos puede brindar información sobre las interacciones entre el receptor y el ligando in vitro e in vivo. Es importante elegir el radioligando adecuado para la aplicación deseada. El radioligando debe ser radioquímicamente puro, estable y demostrar un alto grado de selectividad y alta afinidad por su objetivo. [2]

Historia

Representación de Wilhelm Roentgen observando una placa de rayos X

A Wilhelm Roentgen se le atribuye el descubrimiento de la radiactividad en 1895, seguido de cerca por muchos otros, como Antoine Henri Becquerel , Pierre Curie y Marie Curie , que avanzaron aún más en el campo de la radiactividad. [3] John Lawrence , un físico de la Universidad de California en Berkeley , utilizó por primera vez la medicina nuclear en humanos en 1936 después del uso extensivo de fósforo radiactivo en modelos de ratón. A menudo llamado el padre de la medicina nuclear, Lawrence trató a un paciente de leucemia con radiofósforo, que fue la primera vez que se utilizó un isótopo radiactivo para tratar a pacientes humanos. [4] Otro pionero en este campo, Sam Seidlin, en asociación con Saul Hertz , trató un caso de cáncer de tiroides con yodo radiactivo (I-131) en 1946. [5] En la década de 1950, la medicina nuclear comenzó a ganar terreno como especialidad médica con la formación de la Sociedad de Medicina Nuclear en 1954 y la posterior publicación de la primera copia del Journal of Nuclear Medicine en 1960. [6] El uso de radioligandos y marcado nuclear comenzó a ganar popularidad a principios de la década de 1960 cuando Elwood Jensen y Herbert Jacobsen (1962) y más tarde Jack Gorksi, David Toft, G, Shymala, Donald Smith y Angelo Notides (1968) intentaron identificar el receptor de estrógeno. [7] La ​​Asociación Médica Estadounidense (AMA) reconoció oficialmente la Medicina Nuclear como una especialidad médica en 1970 y la Junta Estadounidense de Medicina Nuclear se estableció en 1972. El progreso llegó rápidamente en 1973 cuando Edward Hoffman, Michael M. Ter-Pogossian y Michael E. Phelps inventaron la primera cámara PET para uso humano. [8] La década de 1980 trajo consigo los primeros estudios de radioligandos para tumores neuroendocrinos (NET), que continuaron hasta principios de la década de 2000. En 2017, la Unión Europea (UE) aprobó el uso de la terapia con radioligandos para NET, y los EE. UU. siguieron de cerca en 2018. [9]

Isótopos radiactivos de uso común

RadioisótopoVida mediaEmisión de rayosUsos
Yodo-12560 díasRayos gammaEl yodo-125 se utiliza en medicina nuclear para ensayos biológicos, como semillas aisladas para el cáncer de próstata localizado y como braquiterapia de radiación interna para el tratamiento del cáncer. 10
Yodo-12313 horasRayos gammaEl yodo-123 se prefiere para diagnóstico/imágenes, especialmente para la tiroides, ya que tiene una vida media corta (13 horas) y puede mostrar claramente la captación de yodo por parte de la tiroides con una energía de radiación menor que el I-131.
Yodo-1318 díasPartículas beta

Rayos gamma

El yodo-131 se utiliza como parte, junto con un ligando basado en urea MIP-1095 11 que se une específicamente a la membrana de la próstata, de una terapia con radioligando en ensayos clínicos para el cáncer de próstata metastásico.
Flúor-18109,7 minutosDesintegración beta positiva

Emisión de positrones

El flúor-18 se utiliza en imágenes PET y en el diagnóstico por radioligandos para la detección temprana de enfermedades. Además, dado que el F-18 es una pequeña molécula lipofílica, puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica  y utilizarse en el diagnóstico por imágenes del metabolismo de la glucosa en el cerebro. 12 Dado que puede unirse a los ligandos de las imágenes PET, se utiliza para detectar la agregación amiloide, que indica la progresión de la enfermedad de Alzheimer en el tejido cerebral. 13
Iridio-19274 díasRayos gammaLos usos más comunes del iridio-192 son: cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de próstata. El iridio-192 también se puede utilizar en la terapia con radionúclidos denominada braquiterapia de alta tasa de dosis. 14
Xenón-1335,2 díasEmisiones beta y gammaEl Xe-133 es un gas inerte que, junto con el CO2, se puede inhalar para proporcionar información diagnóstica sobre el pulmón en adultos y neonatos mediante SPECT o imágenes nucleares. 15
Itrio-9064 horasemisor beta puroEl itrio-90 se puede utilizar en radioterapia interna para diagnosticar metástasis hepáticas. El Y-90 emite la mayor cantidad de energía de radiación beta y se puede utilizar como terapia con radioligando para el linfoma no Hodgkin de células B o el cáncer de páncreas. 16
Carbono-1120 minutosEmisión de positronesEl carbono-11 se puede utilizar para encontrar neuroinflamación a través de imágenes PET de una proteína translocadora específica que indica neuroinflamación si se encuentra. El 17 C-11 también se puede utilizar para imágenes PET de radioligandos de transportadores de serotonina en las regiones corticales del cerebro de primates/cerdos. El 18 C-11 también es muy inestable y se desintegra en Boro-11 estable.
Indio-11167 horasRadiación gamma: baja energíaEl indio-111 es inestable y se desintegra por captura de electrones en un cadmio-111 estable. Se puede utilizar para la obtención de imágenes SPECT planares con fines diagnósticos y para el diagnóstico por imágenes de la presencia de receptores de somatostatina en diversos tumores neuroendocrinos. 19
Hidrógeno-3 (H-3)12 añosRadiación betaEl hidrógeno-3 se utiliza para el análisis de la unión de radioligandos in vitro en el tejido cerebral y para ensayos de unión de radioligandos de competición/saturación. 20
Estroncio-89 (Sr-89)50,5 díasRadiación betaEl estroncio-89 se utiliza como terapia con radioligando para cánceres de huesos para aliviar el dolor óseo, ya que el Sr-89 se absorbe fácilmente en el tejido óseo. 21
Lutecio-1776,6 díasFotones gamma imaginables

Partículas beta

El lutecio-177 se utiliza para el cáncer de próstata metastásico avanzado o el linfoma no Hodgkin de células B.
Radio-22311,4 díasEmisor alfaEl radio-223 es un calcimimético utilizado específicamente para el cáncer de próstata metastásico avanzado o el linfoma no Hodgkin de células B.

Ligandos

Representación de un receptor acoplado a proteína G (GPCR)

Un ligando es una molécula utilizada para la señalización celular que se une a un tejido diana para la comunicación celular. Hay muchos tipos diferentes de ligandos, incluidos: receptores internos, receptores de superficie celular , receptores de canales iónicos , receptores acoplados a proteína G (GPCR) y receptores ligados a enzimas . [10] Los ligandos se pueden dividir en dos categorías, agonistas o antagonistas. Los agonistas se comportan de manera similar a los ligandos naturales, mientras que los antagonistas son inhibidores y bloquean la unión del ligando natural. Hay muchos subtipos diferentes de agonistas, incluidos los agonistas endógenos, los superagonistas, los agonistas completos, los agonistas inversos y los agonistas irreversibles. [11]

Los radioligandos están formados por un radioisótopo, un ligando y un enlazador. Esta estructura permite que el compuesto identifique y se una al tejido diana, al mismo tiempo que conserva la capacidad de ser rastreado y visualizado clínicamente. Cuando un radioligando se une a su diana, altera el microambiente del receptor y del tejido circundante, en parte debido a la estructura del propio radioligando. [12] Sin el ligando de alta afinidad y el radioisótopo, se pierde la eficiencia de este proceso.

Uso en la administración y liberación de fármacos.

Los radioligandos se administran por cuatro vías principales: intravenosa, inyección subcutánea, intraperitoneal y oral. Si bien la aplicación intravenosa es la vía de inyección más utilizada, la vía depende del mecanismo de acción y el objetivo general de la unión. [13] Antes de la aplicación del ligando, los médicos realizarán imágenes, generalmente mediante tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) para la comparación de referencia después de la administración del radioligando. Una vez administrado el radioligando, este viajará al tejido objetivo y se unirá selectivamente. La estructura del compuesto permite a los médicos identificar fácilmente el camino recorrido y el destino mediante imágenes repetidas y la señal emitida por el radiotrazador unido al ligando. [14]

La radioterapia directa realizada a través de radiación ionizante puede causar daño tisular e hipoxia en tejidos distintos del objetivo. Si bien este efecto se reduce en una terapia con radiotrazadores objetivo que utiliza radioligandos, aún existe un impacto en el tejido circundante descrito como efecto espectador inducido por radiación (RIBE). Las células circundantes alteradas por el radioligando y que muestran RIBE pueden mostrar signos de estrés, anomalías cromosómicas o incluso experimentar muerte celular. Sin embargo, el tipo de radiación utilizada, ya sea 𝜶, β o ambas, puede tener un efecto drásticamente diferente tanto en el sitio de unión del objetivo como en el tejido circundante. [15] Los cambios en el tejido cercano no son el único impacto posible de la terapia con ligando, puede haber respuestas inmunológicas del tejido objetivo que provoquen cambios de forma remota. Esto se ha denominado "efecto abscopal". [16] Si bien este mecanismo no se entiende bien, explica el impacto de otros tejidos, tanto benignos como malignos, después de la radioterapia dirigida.

Uso en imágenes

La obtención de imágenes es una herramienta útil para visualizar el radioligando después de la inyección, siendo la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) los tipos de obtención de imágenes más comunes. Las exploraciones PET se utilizan a menudo después de la administración de radioligando debido a la facilidad de uso, la precisión de la imagen y la naturaleza no invasiva. Si bien las exploraciones PET y SPECT funcionan de manera similar cuando se obtienen imágenes de radioligandos, la principal diferencia radica en el tipo de radiación utilizada, ya que las exploraciones PET utilizan positrones y la SPECT utiliza rayos gamma. Al comparar las dos modalidades, la PET ofrece una calidad de imagen mucho mejor y una alta competencia diagnóstica, sin embargo, el alto costo limita la disponibilidad general, así como las cortas vidas medias de los isótopos emisores de positrones. Alternativamente, la obtención de imágenes SPECT es más dinámica debido a la menor carga de costos y las vidas medias más largas de los emisores de fotón único. [17] Con los avances en la tecnología llegaron las imágenes híbridas que pueden combinar PET, SPECT, tomografía computarizada (TC) e imágenes por resonancia magnética (IRM). Algunas modalidades de imágenes híbridas incluyen: SPECT/CT, PET/CT y PET/MRI. [18] Aunque la imagen combinada presenta barreras tanto de costo como de disponibilidad, la tecnología es una herramienta de diagnóstico extremadamente útil. A menudo, no es necesario mover al paciente para que se completen ambos tipos de imágenes y los médicos reciben imágenes ricas y multidimensionales. [19]

Ensayos de unión

Medir el grado y la cinética de la unión de radioligandos es importante para determinar información sobre los sitios de unión de los radioligandos y la afinidad posterior con los posibles fármacos. Normalmente se utilizan tres ensayos de unión diferentes para la unión de radioligandos: saturación, competición y unión cinética.

Enlace de saturación

La unión por saturación mide la unión específica de un radioligando en concentraciones variables mientras se encuentra en equilibrio. Mediante este método, se puede determinar el número de receptores, así como la afinidad del ligando por estos receptores. Los experimentos de unión por saturación se denominan a menudo "experimentos de Scatchard", ya que se pueden representar gráficamente como un diagrama de Scatchard . [20]

Representación de un diagrama de Scatchard con relación al número de sitios de unión, Bmax y la constante de disociación de equilibrio Kd.

Competencia vinculante

Los experimentos de unión competitiva tienen como objetivo determinar la unión de un radioligando marcado en una concentración específica mientras se lo somete a varias concentraciones de un competidor, generalmente un ligando no marcado. Los experimentos de unión competitiva tienen muchos propósitos, incluido el de poder validar que el radioligando de interés se unirá al receptor con la afinidad y potencia esperadas incluso en presencia de un competidor. [21] Este experimento también ayudaría a determinar si el radioligando podrá reconocer y unirse al receptor correcto. Los experimentos de unión competitiva también sirven para estudiar la capacidad de unión de un fármaco de baja afinidad, ya que puede usarse como competidor no marcado. Finalmente, el número y la afinidad del receptor también se pueden determinar a través de este experimento. [20]

Enlace cinético

Los experimentos de unión cinética difieren de los experimentos de saturación y competencia en que no se realizan en equilibrio. En cambio, miden el curso de la unión del radioligando durante el experimento, así como la disociación para determinar el cálculo de la Kd y las constantes de velocidad de unión y disociación. Los experimentos de unión cinética también se denominan experimentos de unión por disociación y pueden ayudar a evaluar la interacción del radioligando y el receptor objetivo. [20]

Partículas alfa y beta

Tanto las partículas alfa como las beta se utilizan en el tratamiento de cánceres, dependiendo del tamaño y la ubicación del tumor en particular. Las partículas alfa contienen mayor energía en general y tienen una longitud de trayectoria más corta, y por esta razón tienen mayores propiedades citotóxicas en comparación con las partículas beta. Sin embargo, debido a la longitud de trayectoria más corta de estas partículas, el método de administración debe ser extremadamente cercano a la ubicación del tumor. Actualmente, existen tratamientos que utilizan emisores alfa que consisten en emisores alfa unidos a moléculas portadoras. [22] Algunos ejemplos de radioligandos emisores alfa incluyen actinio-225, cloruro de Ra-223 y plomo-212.36

Esquema que ilustra las diferencias en la longitud de trayectoria y la intensidad de los rayos alfa, beta, gamma y X.

Las partículas β emiten una energía menor que los emisores α, pero tienen la ventaja de tener una longitud de trayectoria más larga. Sin embargo, debido a su menor energía, se requieren más partículas β para causar daño a las células tumorales en comparación con los emisores α. [22] Algunos ejemplos de emisores β incluyen Lu-177, Y-90 e I-131. [23]

Aplicaciones oncológicas

Lutathera para tumores neuroendocrinos

Lutathera es una terapia con radioligandos/radionucleidos de receptores peptídicos (aprobada por la FDA en 2018) específicamente para pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) que tienen receptores de la hormona somatostatina (SSTR). El radioisótopo es Lu-177 y el ligando es un SSTR en la superficie de las células tumorales.

Fórmula esquelética del Lu-177

El Lu-177 se produce bombardeando con neutrones el isótopo estable Yb-176 (que se encuentra en la arena de monacita, así como en los minerales euxenita y xenotima). El Yb-176 se convierte en Yb-177, que es inestable y tiene una vida media de 1,9 horas, por lo que se desintegra rápidamente en el isótopo médico Lu-177. [24] Para la producción en masa, es mejor producir Yb-176 mediante reactores de fisión. Este es el método de producción indirecto y requiere una elaborada separación radioquímica, purificación y da como resultado grandes cantidades de desechos radiactivos. El método directo de producción de Lu-177 es mediante la realización de la irradiación de neutrones en Lu-176 a Lu-177. Este es un método económico y eficaz para producir Lu-177. [25] En los Estados Unidos, el principal lugar donde se produce Lu-177 es el Reactor de Investigación de la Universidad de Missouri.

Una vez producido, el Lu-177 es estable durante 72 horas si se almacena a temperatura inferior a la ambiente. Los kits de Lutathera liofilizados muestran una eficacia reducida en la radioterapia, pero mantienen la pureza radioquímica. [25] El Lu-177 requiere protección contra la radiación para su manipulación. El Lu-177 se almacena y transporta en un vial con protección de plomo/plexiglás listo para usar. La producción repetida, la entrega oportuna y la administración rápida son importantes para que la terapia siga siendo eficaz. [26]

Una vez que se lo traslada al hospital o al centro de tratamiento oncológico/oncológico, se prepara al paciente, se le realizan todas las pruebas necesarias y se le administran dos sitios de infusión intravenosa separados. Un sitio para la infusión de Lu-177 radiactivo y otro sitio para la infusión de aminoácidos. La infusión de aminoácidos es necesaria para reducir la toxicidad de la radiación en los órganos, específicamente los riñones. Los sitios están separados para evitar la contaminación radiactiva después de la terapia. El paciente recibe la terapia mediante una jeringa automatizada, una bomba de infusión o por gravedad utilizando agujas largas o cortas, tubos y una solución de cloruro de sodio. Se pueden utilizar medicamentos antieméticos (contra las náuseas) u octreótido de acción corta o prolongada (para el control del crecimiento del cáncer) después de la terapia para el control de los síntomas.

Los efectos secundarios más comunes incluyen disminución del recuento de células sanguíneas, aumento de las enzimas hepáticas, vómitos, náuseas, aumento de la glucosa en sangre y disminución de los niveles de potasio en sangre. [27] Lutathera no se administra a mujeres embarazadas o en período de lactancia. La terapia reduce los tumores en un promedio del 30%, reduce la progresión de la enfermedad en un 72% y retrasa el crecimiento de los tumores. [28]

Pluvicto y Xofigo para el cáncer de próstata

Pluvicto también utiliza Lu-177 como radioisótopo (que es un emisor beta que se desintegra en Hf-177), pero su ligando es un ligando dirigido al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), ya que esta terapia con radioligando aborda el cáncer de próstata metastásico. [29] Fue aprobado por la FDA en 2022. La diferencia entre Lutathera y Pluvicto se muestra en los enlaces químicos en las imágenes de arriba. La producción, el transporte y el almacenamiento son los mismos que los de Lutathera. La terapia se administra por vía intravenosa a través de la gravedad, una jeringa o una bomba de infusión peristáltica. [30] Las principales advertencias incluyen toxicidad renal, infertilidad en los hombres y daño embrionario/fetal. Los efectos secundarios generales de esta terapia con radioligando incluyen fatiga, náuseas, sequedad de boca, anemia, disminución del apetito y estreñimiento. Se necesitan análisis de sangre regulares y pruebas de imagen posteriores a la terapia para ver si la terapia con radioligando está funcionando y sus efectos secundarios.

Estructura química de Pluvicto

Los beneficios de Pluvicto incluyen retrasar el crecimiento del tumor, prolongar la vida unos 20 meses [31] y destruir las células tumorales al dañar el ADN dentro de esas células.

Xofigo, una terapia con radioligandos que fue aprobada por la FDA en 2013, utiliza dicloruro de radio-223 como radioisótopo, pero su ligando varía del de Pluvicto. Pluvicto solo ataca a las células cancerosas que expresan PSMA, pero Xofigo ataca todas las metástasis óseas. Los pacientes que cumplen los requisitos tienen un 30 % menos de probabilidades de morir cuando son tratados con Xofigo que si son tratados con un placebo. [32] El cloruro de Ra-223 es un agente dirigido a los huesos que emite rayos alfa.

Yodo-131 tositumomab (Bexxar) y Zevalin (90Y-ibritumomab tiuxetan) para el linfoma no Hodgkin

Bexxar, una terapia con radioligando que utiliza el radioisótopo I-131 + Tositumomab (un anticuerpo monoclonal murino) y que se une/se dirige al ligando CD20 en las células B humanas. [33] El CD20 es una proteína que atraviesa la membrana que se encuentra en los linfocitos de las células B y que es un marcador tumoral, ya que se encuentra en mayor concentración en pacientes con cáncer, específicamente leucemias o linfomas (como el linfoma no Hodgkin). [34]

Ejemplo de anticuerpo monoclonal (Rituximab) que se une a CD20 en la superficie de las células B

El I-131 se produce por fisión nuclear o mediante la irradiación de neutrones de Te-130 para convertirlo en Te-131, que se desintegra en I-131 (producido en el reactor de investigación de la Universidad de Missouri). [35] El I-131 se almacena en viales con protección de plomo.

24 horas antes y 14 días después de la administración, se administran medicamentos protectores de la tiroides y tabletas de KI. I-131 y Tositumomab se administran por separado en el transcurso de 14 días por vía intravenosa en dosis dosimétricas y terapéuticas. [36] Los efectos secundarios incluyen anemia, fiebre, escalofríos, sudoración, hipotensión, disnea, broncoespasmo y náuseas. Existe riesgo de exposición a la radiación para otras personas (mujeres/niños/fetos), anafilaxia, neutropenia (neutrófilos bajos) y trombocitopenia (plaquetas bajas).

Zevalin , otra terapia con radioligando que se dirige al ligando CD20 del linfoma no Hodgkin pero que utiliza itrio-90 como radioisótopo, fue aprobada por la FDA en 2002.

Requisitos para la administración

Elegibilidad del paciente

Representación de las calificaciones de la escala de desempeño ECOG

Cada terapia con radioligando requiere pruebas significativas del paciente y requisitos de elegibilidad antes de su administración. Las terapias con radioligando para el tratamiento del cáncer no son el primer curso de acción y generalmente requieren que el paciente se haya sometido a otros tratamientos previos y a muchas imágenes diagnósticas (es decir, para ver si existen receptores/antígenos específicos) para determinar el beneficio frente al efecto adverso de someterse a la terapia con radioligando.

Por ejemplo, la terapia con radioligando PSMA (Pluvicto) requiere que el paciente tenga cáncer de próstata en etapa terminal que haya hecho metástasis en otros órganos, el ligando PSMA (confirmado mediante imágenes de diagnóstico) y haya pasado por terapias hormonales y quimioterapias. [37] Para que el paciente sea elegible para recibir la terapia con radioligando Lutathera, el paciente debe tener progresión de la enfermedad a pesar de recibir terapia con análogos de la somatostatina (octreótido o lanreótido), tener una enfermedad localmente avanzada, inoperable o metastásica bien diferenciada y tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

Requisitos del hospital y capacitación del personal

Dado que el grupo de pacientes que recibe terapia con radioligando es reducido, muchos proveedores de atención médica no están equipados o no son elegibles para administrar terapia con radioligando. [38] Deben estar disponibles máquinas de imágenes PET, un área protegida con plomo y profesionales capacitados.

Limitaciones

Con la terapia con radioligandos, siempre existe el riesgo de dañar los tejidos circundantes no cancerosos junto con la toxicidad de los radioisótopos, lo que siempre es un desafío a la hora de determinar cómo administrar y crear el radioligando. Además, el vial de radioligando solo es viable durante un tiempo limitado y en condiciones específicas, lo que dificulta el transporte y el almacenamiento, así como la aplicación factible al paciente.

Otra limitación es la falta de centros que cuenten con personal capacitado y equipamiento para la terapia con radioligandos. Además, las características individuales afectan la radiosensibilidad exacta a la terapia (afectando así la dosimetría) y son difíciles de predecir sin modelos radiobiológicos 52 .

Posibles aplicaciones futuras

En el futuro, la terapia con radioligandos puede expandirse para incluir más tratamientos basados ​​en emisores α. Actualmente, las terapias con radioligandos β se usan más comúnmente en oncología. Se están realizando ensayos clínicos de emisores α debido a su mayor potencia y capacidad para inducir roturas de doble cadena de ADN. Hay múltiples estudios de PSMA basados ​​en actinio-225 que se lanzarán en 2024. Si estos resultan exitosos, existe la posibilidad de realizar más estudios y ensayos clínicos utilizando emisores α. [39] Además, existe la posibilidad de que la terapia con radioligandos se use en el futuro en pacientes con tumores cerebrales malignos. [40] Finalmente, ha habido desarrollos recientes en trazadores de diagnóstico que utilizan radioligandos, así como con técnicas de imágenes basadas en radioligandos y en el campo de la teranóstica. [41]

Véase también

Referencias

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