Modelo de enfermedad animal

Un modelo animal (abreviatura de modelo de enfermedad animal ) es un animal vivo, no humano, a menudo modificado genéticamente, utilizado durante la investigación y la investigación de enfermedades humanas , con el propósito de comprender mejor el proceso de la enfermedad sin el riesgo de dañar a un humano. Aunque la actividad biológica en un modelo animal no garantiza un efecto en los humanos, muchos medicamentos, tratamientos y curas para enfermedades humanas se desarrollan en parte con la guía de modelos animales. ^{[1] [2]} Los modelos animales que representan grupos taxonómicos específicos en la investigación y el estudio de los procesos de desarrollo también se conocen como organismos modelo . ^[2] Hay tres tipos principales de modelos animales: homólogos, isomorfos y predictivos. Los animales homólogos tienen las mismas causas, síntomas y opciones de tratamiento que los humanos que tienen la misma enfermedad. Los animales isomorfos comparten los mismos síntomas y tratamientos, solo. Los modelos predictivos son similares a una enfermedad humana particular en solo un par de aspectos. Sin embargo, estos son útiles para aislar y hacer predicciones sobre los mecanismos de un conjunto de características de la enfermedad. ^[3]

Aunque el estudio científico de los animales es anterior a Charles Darwin en varios cientos de años, la justificación principal para el uso de animales en la investigación se basa en el principio evolutivo de que todos los organismos comparten cierto grado de parentesco y similitud genética debido a una ascendencia común. El estudio de los parientes taxonómicos humanos, por lo tanto, puede proporcionar una gran cantidad de información sobre los mecanismos y las enfermedades dentro del cuerpo humano que puede ser útil en medicina. ^{[ cita requerida ]}

Se han construido varios árboles filogenéticos para vertebrados utilizando proteómica comparativa, genética, genómica, así como el registro geoquímico y fósil. ^[4] Estas estimaciones nos dicen que los humanos y los chimpancés compartieron por última vez un ancestro común hace unos 6 millones de años (mya). Como nuestros parientes más cercanos, los chimpancés tienen un gran potencial para decirnos sobre los mecanismos de la enfermedad (y qué genes pueden ser responsables de la inteligencia humana). Sin embargo, los chimpancés rara vez se utilizan en la investigación y están protegidos de procedimientos altamente invasivos. El modelo animal más común es el roedor. Los árboles filogenéticos estiman que los humanos y los roedores compartieron por última vez un ancestro común hace unos 80-100mya. ^{[5] [6]} A pesar de esta lejana división, los humanos y los roedores tienen muchas más similitudes que diferencias. Esto se debe a la relativa estabilidad de grandes porciones del genoma, lo que hace que el uso de animales vertebrados sea particularmente productivo. ^{[ cita requerida ]}

Recientemente, los datos genómicos se han sumado a las técnicas para hacer comparaciones estrechas entre especies y determinar el parentesco. Los humanos compartimos alrededor del 99% de nuestro genoma con los chimpancés ^{[7] [8]} (98,7% con los bonobos) ^[9] y más del 90% con el ratón. ^[6] Con tanta parte del genoma conservado entre especies, es relativamente impresionante que las diferencias entre humanos y ratones puedan explicarse en aproximadamente seis mil genes (de un total de ~30.000). Los científicos han podido aprovechar estas similitudes para generar modelos experimentales y predictivos de enfermedades humanas. ^{[ cita requerida ]}

Los modelos animales que se utilizan en la investigación pueden tener una enfermedad o lesión existente, consanguínea o inducida , similar a una afección humana. Estas condiciones de prueba suelen denominarse modelos animales de enfermedad . El uso de modelos animales permite a los investigadores investigar estados patológicos de formas que serían inaccesibles en un paciente humano, realizando procedimientos en el animal no humano que implican un nivel de daño que no se consideraría ético infligir a un ser humano.

Como se señaló en la introducción, los modelos animales pueden clasificarse como homólogos, isomorfos o predictivos. Los modelos animales también pueden clasificarse de manera más amplia en cuatro categorías: 1) experimentales, 2) espontáneos, 3) negativos y 4) huérfanos. ^[10]

Los modelos experimentales son los más comunes. Se trata de modelos de enfermedades que se asemejan a las enfermedades humanas en cuanto a fenotipo o respuesta al tratamiento, pero que se inducen artificialmente en el laboratorio. Algunos ejemplos son:

• El uso de metrazol (pentilenettrazol) como modelo animal de epilepsia ^[11]
• Inmunización con un autoantígeno para inducir una respuesta inmune a enfermedades autoinmunes modelo como la encefalomielitis autoinmune experimental ^[12]
• Oclusión de la arteria cerebral media como modelo animal de accidente cerebrovascular isquémico ^[13]
• Inyección de sangre en los ganglios basales de ratones como modelo de accidente cerebrovascular hemorrágico ^{[14] [15]}
• Inducción de sepsis y choque séptico mediante alteración de la integridad de los tejidos de barrera, administración de patógenos vivos o toxinas ^[16]
• Infectar animales con patógenos para reproducir enfermedades infecciosas humanas
• Inyectar a los animales agonistas o antagonistas de diversos neurotransmisores para reproducir trastornos mentales humanos
• Utilizando radiación ionizante para provocar tumores
• Utilización de la transferencia de genes para provocar tumores ^{[17] [18]}
• Implantan tumores en animales para probar y desarrollar tratamientos con radiación ionizante
• Seleccionados genéticamente (como en los ratones diabéticos también conocidos como ratones NOD ) ^[19]
• Diversos modelos animales para el cribado de fármacos para el tratamiento del glaucoma
• El uso de la rata ovariectomizada en la investigación de la osteoporosis ^[20]
• Uso de Plasmodium yoelii como modelo de malaria humana ^{[21] [22] [23]}

Los modelos espontáneos se refieren a enfermedades análogas a las afecciones humanas que se dan de forma natural en el animal estudiado. Estos modelos son poco frecuentes, pero son informativos.

Los modelos negativos se refieren esencialmente a animales de control, que son útiles para validar un resultado experimental.

Los modelos huérfanos se refieren a enfermedades para las que no existe un análogo humano y ocurren exclusivamente en las especies estudiadas.

El aumento del conocimiento de los genomas de primates no humanos y otros mamíferos genéticamente cercanos a los humanos está permitiendo la producción de tejidos animales, órganos e incluso especies animales genéticamente modificados que expresan enfermedades humanas, proporcionando un modelo más robusto de enfermedades humanas en un modelo animal.

Los mejores modelos de enfermedades son similares en etiología (mecanismo de causa) y fenotipo (signos y síntomas) a su equivalente humano. Sin embargo, las enfermedades humanas complejas a menudo se pueden entender mejor en un sistema simplificado en el que se aíslan y examinan partes individuales del proceso patológico. Por ejemplo, los análogos conductuales de la ansiedad o el dolor en animales de laboratorio se pueden utilizar para examinar y probar nuevos medicamentos para el tratamiento de estas afecciones en humanos. Un estudio de 2000 encontró que los modelos animales coincidían (coincidían en verdaderos positivos y falsos negativos) con la toxicidad humana en el 71% de los casos, con un 63% para los no roedores solamente y un 43% para los roedores solamente. ^[24]

En 1987, Davidson et al. sugirieron que la selección de un modelo animal para la investigación se basara en nueve consideraciones, entre ellas: "1) la idoneidad como análogo, 2) la transferibilidad de la información, 3) la uniformidad genética de los organismos, cuando sea aplicable, 4) el conocimiento previo de las propiedades biológicas, 5) el coste y la disponibilidad, 6) la generalización de los resultados, 7) la facilidad y adaptabilidad a la manipulación experimental, 8) las consecuencias ecológicas y 9) las implicaciones éticas". ^[25]

Los modelos animales observados en las ciencias de la psicología y la sociología a menudo se denominan modelos animales de comportamiento . Es difícil construir un modelo animal que reproduzca perfectamente los síntomas de la depresión en los pacientes. Los animales carecen de autoconciencia , autorreflexión y consideración; ^{[ cita requerida ]} además, las características distintivas del trastorno, como el estado de ánimo deprimido, la baja autoestima o la tendencia suicida, son difícilmente accesibles en los no humanos. ^{[ cita requerida ]} Sin embargo, la depresión, como otros trastornos mentales , consiste en endofenotipos ^[26] que pueden reproducirse de forma independiente y evaluarse en animales. Un modelo animal ideal ofrece la oportunidad de comprender los factores moleculares , genéticos y epigenéticos que pueden conducir a la depresión. Al utilizar modelos animales, se pueden examinar las alteraciones moleculares subyacentes y la relación causal entre las alteraciones genéticas o ambientales y la depresión, lo que proporcionaría una mejor comprensión de la patología de la depresión. Además, los modelos animales de depresión son indispensables para identificar nuevas terapias para la depresión. ^{[ cita requerida ]}

Muchos modelos animales que sirven como sujetos de prueba en la investigación biomédica, como las ratas y los ratones, pueden ser selectivamente sedentarios , obesos e intolerantes a la glucosa . Esto puede confundir su uso para modelar los procesos metabólicos y las enfermedades humanas, ya que estos pueden verse afectados por la ingesta de energía alimentaria y el ejercicio . ^[27]

Los modelos animales de enfermedades psiquiátricas dan lugar a otras preocupaciones. Las evaluaciones cualitativas del comportamiento son con demasiada frecuencia subjetivas. Esto llevaría al investigador a observar lo que quiere observar en los sujetos y a llegar a conclusiones en línea con sus expectativas. Además, los criterios de diagnóstico imprecisos para las enfermedades psiquiátricas conducen inevitablemente a problemas para modelar la enfermedad; por ejemplo, dado que una persona con trastorno depresivo mayor puede experimentar pérdida o aumento de peso, insomnio o hipersomnia , no podemos decir con certeza que una rata con insomnio y pérdida de peso está deprimida. Además, la naturaleza compleja de las enfermedades psiquiátricas hace que sea difícil/imposible traducir los comportamientos y déficits humanos; por ejemplo, el déficit del lenguaje juega un papel importante en los trastornos del espectro autista , pero, dado que los roedores no tienen lenguaje, no es posible desarrollar un ratón "autista" con problemas de lenguaje. ^{[ cita requerida ]}

El debate sobre el uso ético de animales en la investigación se remonta al menos a 1822, cuando el Parlamento británico promulgó la primera ley de protección animal que impedía la crueldad hacia el ganado (véase el texto). A esta ley le siguieron la Ley de Crueldad hacia los Animales de 1835 y 1849, que penalizaba el maltrato, la conducción excesiva y la tortura de los animales. En 1876, bajo la presión de la Sociedad Nacional Antivivisección, se modificó la Ley de Crueldad hacia los Animales para incluir normas que regulaban el uso de animales en la investigación. Esta nueva ley estipulaba que 1) los experimentos debían demostrar que eran absolutamente necesarios para la instrucción o para salvar o prolongar la vida humana; 2) los animales debían estar debidamente anestesiados; y 3) los animales debían ser sacrificados tan pronto como terminara el experimento (véase el texto). Hoy en día, estos tres principios son fundamentales para las leyes y directrices que rigen el uso de animales y la investigación. En los EE. UU., la Ley de Bienestar Animal de 1970 (véase también Ley de Bienestar Animal de Laboratorio) estableció normas para el uso y el cuidado de los animales en la investigación. Esta ley es aplicada por el programa de Cuidado Animal de APHIS, consulte las políticas de AWA.

En los entornos académicos en los que se utilizan fondos del NIH para la investigación con animales, las instituciones están regidas por la Oficina de Bienestar de los Animales de Laboratorio (OLAW) del NIH. En cada sitio, las pautas y estándares de la OLAW son respaldados por una junta de revisión local llamada Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (IACUC). Todos los experimentos de laboratorio que involucran animales vivos son revisados ​​y aprobados por este comité. Además de demostrar el potencial de beneficio para la salud humana, la minimización del dolor y la angustia y la eutanasia oportuna y humanitaria, los experimentadores deben justificar sus protocolos basándose en los principios de Reemplazo, Reducción y Refinamiento. ^[28]

El término reemplazo se refiere a los esfuerzos por encontrar alternativas al uso de animales. Esto incluye el uso de modelos informáticos, tejidos y células no vivos y el reemplazo de animales de "orden superior" (primates y mamíferos) por animales de orden "inferior" (por ejemplo, animales de sangre fría, invertebrados, bacterias) siempre que sea posible (lista de organismos modelo comunes aprobados para su uso por el NIH).

La reducción se refiere a los esfuerzos por minimizar el número de animales utilizados durante el curso de un experimento, así como a la prevención de la repetición innecesaria de experimentos anteriores. Para satisfacer este requisito, se emplean cálculos matemáticos de potencia estadística para determinar el número mínimo de animales que se pueden utilizar para obtener un resultado experimental estadísticamente significativo. La reducción implica métodos para maximizar la información proporcionada y minimizar el número de animales utilizados. ^[29]

El refinamiento se refiere a los esfuerzos por hacer que el diseño experimental sea lo menos doloroso y eficiente posible para minimizar el sufrimiento de cada sujeto animal. ^{[ cita requerida ]}

Si bien se han logrado avances significativos en el cuidado y el tratamiento de los animales, este es un debate en constante evolución. Los grupos de derechos y protección de los animales, como la ASPCA, PETA y BUAV, siguen abogando por las mejores condiciones de laboratorio y protocolos experimentales posibles para los animales en la investigación. La presión de estos grupos también ha dado lugar a nuevos modos de experimentación, que no implican el sacrificio de animales vivos. ^{[ cita requerida ]}

Sin embargo, hay un aspecto de este debate que sigue siendo difícil de resolver: la clasificación de los animales según una jerarquía que protege a algunas especies más que a otras. Después de los humanos, los primates son las especies más protegidas en la experimentación. La razón de esto tiene fundamentos tanto evolutivos como filosóficos. Debido a que los chimpancés y otros primates no humanos pueden demostrar inteligencia y estructura social, tienen una experiencia de vida cognitivamente más compleja que las especies inferiores. Por el contrario, este tipo de moralización de la complejidad de la interacción y el pensamiento podría considerarse "especismo". En última instancia, es un argumento que probablemente no se resolverá, sin embargo, la mayoría de las personas se sienten más cómodas con la idea de la experimentación que involucra gusanos o moscas que con ratones, perros o monos. ^{[ cita requerida ]}

Las preocupaciones éticas, así como el costo, el mantenimiento y la relativa ineficiencia de la investigación con animales han alentado el desarrollo de métodos alternativos para el estudio de enfermedades. El cultivo celular y los estudios in vitro proporcionan una alternativa que preserva la fisiología de la célula viva, pero no requiere el sacrificio de un animal para estudios mecanísticos. ^{[30] [31]} Las células madre pluripotentes inducidas humanas también pueden dilucidar nuevos mecanismos para comprender el cáncer y la regeneración celular. ^[32] Los estudios de imágenes (como la resonancia magnética o las tomografías por emisión de positrones ) permiten el estudio no invasivo de sujetos humanos. ^[33] Los avances recientes en genética y genómica pueden identificar genes asociados a enfermedades , que pueden ser el objetivo de terapias. ^[31]

• Modelos animales de autismo
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• Pantalones cortos (mono)
• Base de datos del genoma de Ensembl
• Historia de la experimentación con animales
• Historia de los organismos modelo
• En vivo
• Rata noqueada
• Modelos de ratón de cáncer colorrectal e intestinal

• Modelos animales transgénicos – Biomedcode
• Consorcio para eliminar ratas – KORC
• Emice – Instituto Nacional del Cáncer