Receptor de bucle Cys

La superfamilia de canales iónicos regulados por ligando Cys-loop está compuesta por receptores nicotínicos de acetilcolina , GABA A , GABA A -ρ , glicina , 5-HT 3 y activados por zinc (ZAC) . Estos receptores están compuestos por cinco subunidades proteicas que forman una disposición pentamérica alrededor de un poro central. Por lo general, hay 2 subunidades alfa y otras 3 subunidades beta, gamma o delta (algunas constan de 5 subunidades alfa). El nombre de la familia se refiere a un bucle característico formado por 13 aminoácidos altamente conservados entre dos residuos de cisteína (Cys), que forman un enlace disulfuro [1] cerca del dominio extracelular N-terminal.

Los receptores Cys-loop se conocen solo en eucariotas , pero son parte de una familia más grande de canales iónicos controlados por ligando pentamérico. Solo el clado Cys-loop incluye el par de residuos de cisteína puente. [2] La superfamilia más grande incluye receptores eucariotas bacterianos (p. ej. , GLIC ) así como no Cys-loop, y se los conoce como "canales iónicos controlados por ligando pentaméricos" o "receptores Pro-loop". [3]

Todas las subunidades constan de un gran dominio N-terminal extracelular conservado, tres dominios transmembrana altamente conservados, un bucle citoplasmático de tamaño y secuencia de aminoácidos variables, y una cuarta región transmembrana con un dominio C-terminal extracelular relativamente corto y variable. Los neurotransmisores se unen en la interfaz entre subunidades en el dominio extracelular .

Cada subunidad contiene cuatro hélices alfa que atraviesan la membrana (M1, M2, M3, M4). El poro está formado principalmente por las hélices M2. [4] El enlace M3-M4 es el dominio intracelular que une el citoesqueleto.

Vinculante

La mayor parte del conocimiento sobre los receptores de bucle cis proviene de inferencias realizadas al estudiar a varios miembros de la familia. La investigación sobre las estructuras de las proteínas de unión a la acetilcolina (AChBP) determinó que los sitios de unión consisten en seis bucles, de los cuales los tres primeros forman la cara principal y los tres siguientes forman la cara complementaria. El último bucle de la cara principal envuelve al ligando en el receptor activo. Este sitio también es abundante en residuos aromáticos . [5]

La literatura reciente [5] indica que el residuo de Trp en el bucle B es crucial para la unión tanto del agonista como del antagonista. El neurotransmisor es llevado al sitio de unión donde interactúa (a través de enlaces de hidrógeno y catión-π ) con el aminoácido que reside en la caja aromática, ubicada en la cara principal del sitio de unión. Otra interacción esencial ocurre entre el agonista y una tirosina en el bucle C. [6] Tras la interacción, el bucle sufre un cambio conformacional y gira hacia abajo para tapar la molécula en el sitio de unión.

Imagen del receptor nicotínico de acetilcolina, el miembro más estudiado de la superfamilia de receptores Cys-Loop

Compuerta de canal

A través de investigaciones realizadas sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina se ha determinado que los canales se activan a través de interacciones alostéricas entre los dominios de unión y de apertura. Una vez que el agonista se une, provoca cambios conformacionales (incluido el movimiento de una lámina beta del dominio amino-terminal y el movimiento hacia afuera de los bucles 2, F y cis-loop que están unidos al enlazador M2-M3 y abren el canal). La microscopía electrónica (a 9 Å) muestra que la apertura es causada por la rotación en el dominio M2, pero otros estudios sobre las estructuras cristalinas de estos receptores han demostrado que la apertura podría ser el resultado de una inclinación del M2 que conduce a la dilatación de los poros y un giro cuaternario de todo el receptor pentamérico. [7]

Véase también

Referencias

  1. ^ Kellaris, Kennan Vincent (18 de abril de 1989). "Evaluación del número de cisteínas libres y aislamiento e identificación de péptidos que contienen cistina del receptor de acetilcolina". Bioquímica . 28 (8): 3469–3482. doi :10.1021/bi00434a048. PMID  2742850 . Consultado el 3 de febrero de 2021 .
  2. ^ Tasneem A, Iyer L, Jakobsson E, Aravind L (2004). "Identificación de los canales iónicos regulados por ligandos procariotas y sus implicaciones para los mecanismos y orígenes de los canales iónicos Cys-loop animales". Genome Biology . 6 (1): R4. doi : 10.1186/gb-2004-6-1-r4 . PMC 549065 . PMID  15642096. 
  3. ^ Jaiteh M, Taly A, Hénin J (2016). "Evolución de los canales iónicos controlados por ligando pentamérico: receptores Pro-Loop". PLOS ONE . ​​11 (3): e0151934. Bibcode :2016PLoSO..1151934J. doi : 10.1371/journal.pone.0151934 . PMC 4795631 . PMID  26986966. 
  4. ^ Sine S; Engel A (2006). "Avances recientes en la estructura y función del receptor Cys-loop". Nature . 440 (7083): 448–55. Bibcode :2006Natur.440..448S. doi :10.1038/nature04708. PMID  16554804. S2CID  3899722.
  5. ^ ab Van Arnam, EB; Dougherty, DA (14 de agosto de 2014). "Sondas funcionales de interacciones fármaco-receptor implicadas en estudios estructurales: los receptores de bucle cys proporcionan un terreno de prueba fértil". Journal of Medicinal Chemistry . 57 (15): 6289–6300. doi :10.1021/jm500023m. PMC 4136689 . PMID  24568098. 
  6. ^ Bourne, Y; et al. (19 de octubre de 2005). "Las estructuras de los complejos AChBP de Aplysia con agonistas y antagonistas nicotínicos revelan conformaciones e interfaces de unión distintivas". The EMBO Journal . 24 (20): 3635–3646. doi :10.1038/sj.emboj.7600828. PMC 1276711 . PMID  16193063. 
  7. ^ Huang, Y; Zhang, JL; Wu, W; Chang, YC (junio de 2009). "Mecanismo de activación alostérica de los receptores de bucle cys". Acta Pharmacologica Sinica . 30 (6): 663–672. doi :10.1038/aps.2009.51. PMC 4002373 . PMID  19444220. 
  • Yakel, J (15 de febrero de 2010). "Avances y retrasos en el estudio de la estructura, función y regulación de los canales iónicos y receptores controlados por ligandos de bucle cis". The Journal of Physiology . 588 (588 (Pt. 4)): 555–556. doi :10.1113/jphysiol.2009.185488. PMC  2828129 . PMID  20173078.
  • Pless, SA; Lynagh, T (24 de abril de 2014). "Principios del reconocimiento de agonistas en receptores Cys-loop". Frontiers in Physiology . 5 : 160. doi : 10.3389/fphys.2014.00160 . PMC  4006026 . PMID  24795655.
  • Albuquerque, EX; et al. (2009). "Receptores nicotínicos de acetilcolina en mamíferos: de la estructura a la función". Physiol Rev . 89 (1): 73–120. doi :10.1152/physrev.00015.2008. PMC  2713585 . PMID  19126755.
  • Canales regulados por ligando Cys-Loop
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