Células epiteliales tímicas corticales

Las células epiteliales tímicas corticales ( cTEC ) forman una población única de células parenquimatosas del timo que contribuyen de manera crítica al desarrollo de las células T.

El tejido del timo se compartimenta en corteza y médula y cada uno de estos dos compartimentos comprende su subconjunto específico de células epiteliales tímicas. Las cTEC residen en la parte externa, la corteza, que sirve principalmente como sitio de desarrollo para las células T. Los precursores de las células T se originan en la médula ósea desde la que migran a través del torrente sanguíneo hacia la corteza tímica, donde encuentran células del estroma , incluidas las cTEC, que forman el microambiente crucial para la proliferación y el desarrollo de las células T mediante la expresión de DLL4 (ligando Notch 4 similar al delta), citocinas IL-7 , TGFβ o factor de células madre y quimiocinas CCL25 , CXCL12 o CCRL1 , etc. ^[1] Una parte esencial del desarrollo de las células T forma un proceso llamado recombinación VDJ , mediada por las recombinasas RAG , que cambia estocásticamente las secuencias de ADN de los receptores de células T (TCR) y les otorga una especificidad de reconocimiento diversa. Gracias a este proceso, las células T pueden reconocer un vasto repertorio de patógenos , pero también péptidos propios o incluso sus TCR que no responden a ninguna señal circundante. El papel principal de las células epiteliales tímicas es comprobar si los TCR son "funcionales" y, por otro lado, "inofensivos" para nuestro cuerpo. Mientras que las cTEC controlan la funcionalidad de los TCR durante el proceso llamado selección positiva, las células epiteliales tímicas medulares (mTEC) que se alojan en la parte interna del timo-médula, presentan en sus moléculas MHC péptidos propios, generados principalmente por proteínas reguladoras autoinmunes , para eliminar las células T con TCR autorreactivos a través de procesos de tolerancia central , por ejemplo, selección negativa y proteger al cuerpo contra el desarrollo de la autoinmunidad . ^[2]

La función principal de los cTEC es seleccionar positivamente aquellas células T que son capaces de reconocer e interactuar con las moléculas MHC en su superficie ^[3] . Una vez que los precursores de células T ingresan a la corteza tímica, comienzan su transformación desde etapas doblemente negativas (célula T sin expresión superficial de correceptores CD4 y CD8 ) a una etapa doblemente positiva (célula T con expresión superficial de ambos correceptores) que expresa TCR completamente recombinado. ^[4] Esta etapa sufre el proceso de selección mencionado anteriormente. ^[5]

La interacción entre el TCR de la célula T doble positiva y la molécula MHC I conduce a la pérdida de la expresión de CD4 y la célula T doble positiva se convierte en célula T CD8 positiva simple, por el contrario, la interacción de la molécula MHC II conduce al desarrollo en célula T CD4 positiva simple. ^[6] También se describió que la restricción CD8/CD4 está influenciada por los factores de transcripción Runx3 , en el caso de la restricción CD8, ^[7] y Th-POK ^[8] que dirige el desarrollo en el linaje de células T CD4 y reprime la expresión de Runx3. ^[9] Más del 90% de las células T doblemente positivas no pueden alcanzar esta interacción y mueren por negligencia. ^[10]

Además de la transición doble positiva-simple positiva, la interacción TCR-MHC también desencadena la expresión de CCR7 , un receptor de quimiocinas que reconoce las quimiocinas CCL19 y CCL21 , que son producidas en gran medida por mTEC en la médula, y las células T seleccionadas positivamente comienzan a migrar a la médula a través de su gradiente. ^{[11] [12]}

No se sabe con certeza si la presencia de ligandos peptídicos en las moléculas MHC de las cTEC desempeña algún papel en la selección positiva, pero es probable que estos complejos péptido-MHC sean únicos y diferentes de los péptidos propios presentados por las mTEC, ya que las cTEC desarrollaron vías proteolíticas únicas . De hecho, hay poca evidencia centrada en ligandos peptídicos únicos de cTEC, ^{[13] [14] [15]} sin embargo, aún se requiere su caracterización más sistemática.

La maquinaria enzimática para el procesamiento y presentación de antígenos MHC I en cTECs involucra al timoproteasoma, que se define por la presencia de la subunidad β5t codificada por el gen Psmb11 . ^[16] La eliminación de este gen reveló solo una ligera reducción en la selección positiva de células T CD8, pero se demostró que el repertorio TCR de estas células era limitado ^[17] y revelaron propiedades inmunológicas deterioradas, por ejemplo, mala respuesta a antígenos y falla para mantener una población ingenua en la periferia. ^[18] Se demostró que la subunidad β5t reduce la actividad similar a la quimotripsina de los timoproteasomas, lo que resulta en la generación de péptidos de baja afinidad. ^[16] Tal hallazgo fue confirmado por un estudio que se centró en las propiedades de los péptidos cortados por timoproteasoma. ^[15] Es importante destacar que se considera que las interacciones de baja afinidad resultan en una selección positiva, mientras que las interacciones de alta afinidad son típicas de la selección negativa y la interacción con mTECs. ^[3]

El procesamiento y la presentación de MHC II en cTEC aprovecharon varias vías proteolíticas, incluida la catepsina L , codificada por el gen Ctsl. La catepsina S , que es producida por la mayoría de las células presentadoras de antígenos junto con las mTEC, está ausente en las cTEC. ^[19] La catepsina L no solo escinde la cadena invariante como otras catepsinas, sino que también ha demostrado escindir péptidos para la presentación de MHC II y ampliar el conjunto de ligandos peptídicos únicos de cTEC. ^[20] El ratón knock out de Ctsl reveló una reducción grave en la frecuencia y el repertorio de células T CD4 y un deterioro de la degradación de la cadena invariante. ^[19] Otro estudio reveló que la reducción del repertorio de células T no fue causada por la ausencia de degradación de la cadena invariante, sino debido a alteraciones en el repertorio de péptidos escindidos por catepsina L. ^[20]

La serina proteasa específica del timo es otra enzima específica de cTEC, codificada por el gen Prss16 , que también está involucrada en el procesamiento de péptidos MHC II. ^[21] Los ratones knock out de Prss16 revelaron un repertorio reducido de células T CD4 seleccionadas positivamente. ^[22]

Una característica común de las cTEC y las mTEC es la macroautofagia constitutiva . ^[23] Este proceso implica la absorción de una porción del citoplasma que contiene orgánulos y vesículas en el autofagosoma que se fusiona con endosomas tardíos o lisosomas y su contenido se corta en pequeños péptidos. ^[24] Las cTEC y las mTEC utilizan esta vía endógena para la presentación de MHC II durante los procesos de selección, en lugar de la carga común de péptidos exógenos. El ratón con macroautofagia deficiente, específicamente en el timo, reveló una cantidad y un repertorio reducidos de células T CD4. ^[25]

Las cTEC y mTEC se originan en el endodermo , más específicamente en la tercera bolsa faríngea ^[26] y se ha demostrado que comparten una célula progenitora común . ^{[27] [28]} Es importante destacar que las mTEC durante su desarrollo poseen marcadores clásicos de cTEC, incluidos CD205 ^[29] y β5t ^[30] que están completamente ausentes en las mTEC maduras, ^[31] lo que sugiere otra posible función de las cTEC, es decir, podrían servir como reservorio de células progenitoras para las mTEC. De hecho, varios estudios de rastreo de linaje confirmaron que los progenitores de cTEC ^[32] o incluso las cTEC maduras ^{[33] [34]} son ​​capaces de dar lugar a mTEC.

Sin embargo, hay una serie de publicaciones disponibles que sugieren diferentes grupos de progenitores de mTEC ^{[35] [36]} o incluso sostienen que los cTEC y los mTEC revelan células progenitoras unipotentes distintas. ^{[37] [38]}