GJB6
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

GJB6
Identificadores
AliasGJB6 , CX30, DFNA3, DFNA3B, DFNB1B, ECTD2, ED2, EDH, HED, HED2, proteína de unión estrecha beta 6
Identificaciones externasOMIM : 604418; MGI : 107588; HomoloGene : 4936; Tarjetas genéticas : GJB6; OMA :GJB6 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

10804

14623

Conjunto

ENSG00000121742

ENSMUSG00000040055

Protección unificada

O95452

P70689

RefSeq (ARNm)

NM_001010937
NM_001271663
NM_008128

RefSeq (proteína)

NP_001010937NP_001258592
​

Ubicación (UCSC)Crónicas 13:20.22 – 20.23 MbCrónicas 14: 57.36 – 57.37 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La proteína beta-6 de unión en hendidura (GJB6), también conocida como conexina 30 (Cx30), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GJB6 . [5] [6] [7] La ​​conexina 30 (Cx30) es una de varias proteínas de unión en hendidura expresadas en el oído interno. [8] Se ha descubierto que las mutaciones en los genes de unión en hendidura conducen a sordera sindrómica y no sindrómica . [9] Las mutaciones en este gen están asociadas con el síndrome de Clouston (es decir, displasia ectodérmica hidrótica).

Función

La familia de genes de las conexinas codifica las subunidades proteicas de los canales de unión en hendidura que median la difusión directa de iones y metabolitos entre el citoplasma de las células adyacentes. Las conexinas atraviesan la membrana plasmática cuatro veces, con las regiones amino y carboxiterminales orientadas hacia el citoplasma. Los genes de las conexinas se expresan de una manera específica para cada tipo de célula con especificidad superpuesta. Los canales de unión en hendidura tienen propiedades únicas según el tipo de conexinas que constituyen el canal. [suministrado por OMIM] [7]

La conexina 30 está presente en los dos sistemas de uniones en hendidura distintos que se encuentran en la cóclea: la red de uniones en hendidura de las células epiteliales, que acoplan células epiteliales no sensoriales, y la red de uniones en hendidura del tejido conectivo, que acopla células del tejido conectivo. Las uniones en hendidura cumplen la importante función de reciclar los iones de potasio que pasan a través de las células ciliadas durante la mecanotransducción de regreso a la endolinfa . [10]

Se ha descubierto que la conexina 30 se co-localiza con la conexina 26. [ 11] También se ha descubierto que la Cx30 y la Cx26 forman canales heteroméricos y heterotípicos. Las propiedades bioquímicas y las permeabilidades de los canales de estos canales más complejos difieren de los canales homotípicos Cx30 o Cx26. [12] La sobreexpresión de Cx30 en ratones Cx30 null restauró la expresión de Cx26 y el funcionamiento normal del canal de unión gap y la señalización de calcio, pero se describe que la expresión de Cx26 está alterada en ratones Cx30 null. Los investigadores plantearon la hipótesis de que la corregulación de Cx26 y Cx30 depende de la señalización de la fosfolipasa C y de la vía NF-κB . [13]

La cóclea contiene dos tipos de células: las células pilosas auditivas para la mecanotransducción y las células de soporte. Los canales de unión en hendidura solo se encuentran entre las células de soporte de la cóclea. [14] Si bien las uniones en hendidura en el oído interno están involucradas críticamente en el reciclaje de potasio a la endolinfa, se ha descubierto que la expresión de conexina en las células de soporte que rodean el órgano de Corti apoya la reparación de lesiones del tejido epitelial luego de la pérdida de células pilosas sensoriales. Un experimento con ratones sin Cx30 encontró déficits en el cierre de lesiones y la reparación del órgano de Corti luego de la pérdida de células pilosas, lo que sugiere que Cx30 tiene un papel en la regulación de la respuesta de reparación de lesiones. [15]

Los astrocitos desempeñan un papel crucial en la fisiología sináptica y el procesamiento de la información en el cerebro. Una característica clave de los astrocitos es su expresión de Cx30, que influye en los procesos cognitivos al dar forma a las actividades sinápticas y de red. Esta red astroglial mediada por Cx regula la eficiencia de la depuración extracelular de potasio (K+) y glutamato en las sinapsis [16] , así como el tráfico de larga distancia de metabolitos energéticos para alimentar las sinapsis activas. [17] [18] Sin embargo, las Cx no solo forman canales de unión en hendidura con otros astrocitos; también pueden mediar el intercambio directo con el espacio extracelular al formar hemicanales. [19]

Los niveles de proteína Cx30 determinan el tamaño de las redes astrocíticas y pueden ser modulados por la actividad neuronal, lo que indica una estrecha relación entre el tamaño de la red astrocítica y la activación de las redes neuronales subyacentes. Sin embargo, esta modulación es compleja, ya que afecta de forma diferencial a las células principales y a las interneuronas. [20] Además, la Cx30 también puede actuar a través de otros mecanismos, como la señalización y las interacciones proteicas. Investigaciones recientes han demostrado que el aumento de los niveles de Cx30 entre P10 y P50 controla el cierre del período crítico en la corteza visual del ratón a través de una vía de señalización que regula la matriz extracelular y la maduración de las interneuronas. [21]

En el hipocampo , la disminución de la expresión de Cx30 reduce el tamaño de las redes astrogliales, mientras que la regulación positiva de Cx30 aumenta su tamaño. [22] En ambos casos, disminuye la transmisión sináptica espontánea y evocada. Este efecto resulta de la excitabilidad neuronal reducida, lo que conduce a alteraciones en la inducción de la plasticidad sináptica y deterioros en los procesos de aprendizaje in vivo. En conjunto, esto sugiere que las redes astrogliales tienen un tamaño fisiológicamente optimizado para regular adecuadamente las funciones neuronales.

Importancia clínica

Auditivo

Se acepta comúnmente que la conexina 26 y la conexina 30 son las proteínas de unión en hendidura predominantes en la cóclea . Los experimentos de knock-out genético en ratones han demostrado que el knock-out de Cx26 o Cx30 produce sordera. [23] [24] Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que el knock-out de Cx30 produce sordera debido a la posterior regulación negativa de Cx26 , y un estudio en ratones encontró que una mutación de Cx30 que preserva la mitad de la expresión de Cx26 encontrada en ratones Cx30 normales resultó en audición intacta. [25] La menor gravedad del knock-out de Cx30 en comparación con el knock-out de Cx26 está respaldada por un estudio que examina el curso temporal y los patrones de degeneración de las células ciliadas en la cóclea. Los ratones nulos de Cx26 mostraron una muerte celular más rápida y generalizada que los ratones nulos de Cx30. El porcentaje de pérdida de células ciliadas fue menos generalizado y frecuente en las cócleas de los ratones nulos de Cx30. [26]

Ciclo del sueño

La conexina 30 (Cx30) parece desempeñar un papel crucial en la regulación del sueño y la vigilia, posiblemente a través de su participación en la generación del ritmo circadiano, la respuesta a la presión del sueño y la modulación de la morfología y la función de los astrocitos. [27] [28] [29]

Las investigaciones han demostrado que la Cx30 y la conexina 43 (Cx43) exhiben una expresión dependiente de la hora del día en el núcleo supraquiasmático (SCN) del ratón, el generador central del ritmo circadiano. Estas conexinas contribuyen al acoplamiento eléctrico de las neuronas del SCN y a la señalización astrocítica-neuronal que regula la actividad neuronal rítmica del SCN. [27] [28] [29]

Curiosamente, la fluctuación de la expresión de la proteína Cx30 depende en gran medida del ciclo de luz-oscuridad, lo que sugiere que Cx30 puede desempeñar un papel en el arrastre de luz del sistema circadiano y la generación del ritmo circadiano. [27] [28] [29]

En un estudio realizado con ratones deficientes en Cx30, los investigadores descubrieron que estos ratones presentaban un déficit en el mantenimiento de la vigilia durante períodos de alta presión de sueño. Necesitaban más estímulos para mantenerse despiertos durante la privación suave del sueño y mostraban un aumento del sueño de ondas lentas durante la privación instrumental del sueño. [27] [28] [29]

Además, se ha descubierto que la actividad neuronal aumenta los niveles de proteína Cx30 del hipocampo a través de un mecanismo postraduccional que regula la degradación lisosomal, lo que se tradujo a nivel funcional en la activación de los hemicanales Cx30 y en la remodelación mediada por Cx30 de la morfología de los astrocitos independientemente del acoplamiento bioquímico de las uniones gap. [27] [28] [29]

La importancia clínica de este hallazgo es que puede explicar el mecanismo de acción del modafinilo en sus propiedades promotoras de la vigilia. [30] El modafinilo puede promover la vigilia al modular la función de las conexinas astrogliales, específicamente la conexina 30 , que son proteínas que facilitan la comunicación intercelular y desempeñan un papel en la regulación del sueño-vigilia. [31] [28] [29] Las conexinas forman canales que permiten el intercambio de iones y moléculas de señalización entre células. En el cerebro, se expresan principalmente por los astrocitos, que ayudan a regular la actividad neuronal. [27] El modafinilo aumenta los niveles de conexina 30 en la corteza, mejorando la comunicación entre los astrocitos y promoviendo la vigilia. Por el contrario, los niveles de conexina 30 disminuyen durante el sueño, lo que contribuye a la transición de la vigilia al sueño. La flecainida , un fármaco que bloquea las conexinas astrogliales, puede potenciar los efectos del modafinilo sobre la vigilia y la cognición, y reducir los episodios narcolépticos en modelos animales. Estos hallazgos sugieren que el modafinilo puede ejercer sus efectos terapéuticos modulando las conexinas astrogliales. [27] [30]

Referencias

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