Clastógeno
Sustancia que puede provocar roturas en los cromosomas
Figura que compara los efectos de la exposición a agentes genotóxicos (anéugenos y clastógenos) sobre el ADN. Los anéugenos inducen una segregación incorrecta de los cromosomas en las células hijas, mientras que los clastógenos rompen el ADN y los cromosomas.

Un clastógeno es un agente mutagénico que altera los procesos normales relacionados con el ADN o causa directamente roturas de cadenas de ADN , causando así la eliminación , inserción o reordenamiento de secciones enteras de cromosomas . [1] Estos procesos son una forma de mutagénesis que, si no se reparan o se reparan incorrectamente, pueden provocar cáncer . [1] Los clastógenos conocidos incluyen amarillo de acridina , benceno , óxido de etileno , arsénico , fosfina , mimosina , actinomicina D , camptotecina , metotrexato , acrilato de metilo , resorcinol y 5-fluorodesoxiuridina . [2] Además, la 1,2-dimetilhidrazina es un carcinógeno de colon conocido y muestra signos de poseer actividad clastogénica. [3] Hay muchos clastógenos que no se enumeran aquí y se están realizando investigaciones para descubrir nuevos clastógenos. Algunos clastógenos conocidos sólo exhiben actividad clastogénica en ciertos tipos de células , como la cafeína que exhibe actividad clastogénica en células vegetales. [4] Los investigadores están interesados ​​en los clastógenos para investigar el cáncer , así como para otros problemas de salud humana como la heredabilidad de las células germinales paternas afectadas por clastógenos que conducen a defectos del desarrollo del feto . [5]

Mecanismo

Resumen de las teorías sobre los mecanismos de las aberraciones cromosómicas: A, teoría de las roturas «clásicas»; B, teoría de las «reparaciones defectuosas de las roturas»; C, teoría de las «roturas creadas por la reparación». Adaptado de Bignold. [4]

No existe un método único y universal por el cual los clastógenos dañan el ADN cromosómico , sino que los distintos clastógenos tienen formas únicas de interactuar con el ADN o las proteínas asociadas al ADN y alterar su funcionamiento normal. En términos generales, estos diferentes tipos de actividad clastogénica se pueden organizar en tres clases: teoría de las roturas "clásicas", teoría de la "reparación incorrecta de las roturas" y teoría de las "roturas creadas por la reparación". [4] Puede que no siempre se sepa cómo un clastógeno causa daño cromosómico.

La radiación fue el primer clastógeno conocido que causó daño directo al ADN, siguiendo la teoría clásica de las roturas. [6] El ADN se daña con frecuencia y hay muchas vías de reparación del ADN que lo combaten, pero la reparación no siempre funciona a la perfección, lo que da lugar a errores (lo que se denomina reparación incorrecta). [7] Una clase de clastógenos ampliamente estudiada son los agentes alquilantes que no rompen el ADN en absoluto, sino que forman aductos de ADN , y estos a menudo han eludido las teorías comunes sobre las roturas del ADN que conducen a la reparación incorrecta. [4] La teoría final abarca los clastógenos que no interactúan con el ADN, sino que dañan las proteínas de síntesis de ADN o las proteínas de reparación del ADN, lo que provoca que se produzcan daños a través de la pérdida de la función normal de la proteína. [4]

El daño de los clastógenos en ciertas áreas del cromosoma puede provocar inestabilidad, como pérdida o daño de los telómeros . [8] Los estudios han demostrado que las células de rata que fueron expuestas a clastógenos químicos expresan irregularidades teloméricas en la función y pueden permanecer durante varias generaciones de células después de que se haya intentado el tratamiento. [8]

Detección

Existen muchos métodos diferentes para evaluar la actividad clastogénica. A continuación se enumeran dos de los métodos más comunes, pero esta no es una guía completa.

Se han realizado estudios que utilizan el ensayo de deleción (DEL) para detectar clastógenos.

La prueba de micronúcleos es otro tipo de ensayo que utiliza células intestinales para observar clastógenos, y existen varios tipos diferentes. La prueba de micronúcleos en células intestinales es útil porque en el caso de la prueba de micronúcleos en médula ósea no se observa mucha actividad después de que haya habido exposición oral, por lo tanto, se observa más actividad en las células intestinales. El ensayo de micronúcleos in vitro (IVMN) puede detectar la actividad de clastógenos; este método es útil porque puede detectar la actividad de clastógenos y usarse para prever la actividad de aberración cromosómica . El ensayo IVMN puede detectar fragmentos que estaban unidos a la membrana del ADN que se separaron de los núcleos durante el proceso de división celular.

Estos ensayos requieren mucho tiempo, por lo que es muy conveniente encontrar nuevos métodos para controlar los clastógenos y los aneuploidógenos. Un ejemplo es el uso de la célula híbrida monocromática para la detección de cromosomas que presentan una segregación incorrecta.

Telómeros

Existe la posibilidad de que los clastógenos afecten a los telómeros. Puede haber incertidumbre con los telómeros que se producen a corto plazo durante la primera ronda de división celular en la que puede haber daño cromosómico por clastógenos. Los clastógenos (que rompen los cromosomas) contribuyen a la inestabilidad telomérica porque conduce a la pérdida de los extremos de los cromosomas o la pérdida real de los telómeros. Los clastógenos pueden provocar problemas con los telómeros y hacer que no funcionen como se espera; las anomalías más frecuentes se observan en los linfocitos humanos, las líneas celulares cancerosas y las líneas celulares establecidas no humanas donde hay pérdida de telómeros y copias de anomalías en las células expuestas, por lo tanto, los problemas que surgen en los telómeros pueden duplicarse y observarse en las células expuestas.

Además, los estudios han demostrado que las células de rata que fueron expuestas a clastógenos químicos expresan irregularidades teloméricas en la función y pueden permanecer durante varias generaciones de células después de que se haya intentado el tratamiento. [8]

Investigación

En términos de resistencia, para un clastógeno específico conocido como "Zeocina", un residuo de aminoácido conocido como mutante XLF-L115D tiene fallas en términos de resistencia, por lo que la actividad del clastógeno no muestra ninguna disminución. [9]

En estudios en células de plantas y ratones se ha descubierto que los agonistas del receptor de purina adenosina , ATP , ADP , ciclohexiladenosina, fenilisopropiladenosina y ribósido de dimetilaminopurina pueden reducir la cantidad de daño clastógeno observado en los cromosomas y reducir la cantidad de micronúcleos afectados provocados por el etilmetanosulfonato y la ciclofosfamida . Algunos ligandos más que otros pueden detener o reducir la actividad clastógena del etilmetanosulfonato, como la adenosina , el ADP o el DAP. [10]

En un estudio en el que se trató a ratas con brevetoxina B (PbTx2), se observó un notable aumento de 2 a 3 veces en la cantidad de ADN observado en las colas de los cometas, lo que nos indica que la brevetoxina B muestra actividad clastogénica in vivo. Esta actividad clastogénica se observó después de inyectar brevetoxina B por vía intratraqueal en la rata. [11]

Referencias

  1. ^ ab Schwab M, ed. (2011). "Clastogen". Enciclopedia del cáncer . Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. pág. 879. doi :10.1007/978-3-642-16483-5_1205. ISBN 978-3-642-16482-8.
  2. ^ Kirpnick Z, Homiski M, Rubitski E, Repnevskaya M, Howlett N, Aubrecht J, Schiestl RH (abril de 2005). "El ensayo DEL de levadura detecta clastógenos". Mutation Research . 582 (1–2): 116–134. Bibcode :2005MRGTE.582..116K. doi :10.1016/j.mrgentox.2005.01.005. PMID  15781217.
  3. ^ Vanhauwaert A, Vanparys P, Kirsch-Volders M (enero de 2001). "La prueba de micronúcleos intestinales in vivo detecta clastógenos y aneugenos administrados por sonda". Mutagénesis . 16 (1): 39–50. doi : 10.1093/mutage/16.1.39 . PMID  11139597.
  4. ^ abcde Bignold LP (marzo-junio de 2009). "Mecanismos de aberraciones cromosómicas inducidas por clastógenos: una revisión crítica y descripción de un modelo basado en fallas de unión de los extremos de las cadenas de ADN a las enzimas que las rompen". Mutation Research . 681 (2–3): 271–298. Bibcode :2009MRRMR.681..271B. doi :10.1016/j.mrrev.2008.11.004. PMID  19103303.
  5. ^ Wyrobek AJ, Schmid TE, Marchetti F (1 de marzo de 2005). "Susceptibilidad relativa de las células germinales masculinas a los defectos genéticos inducidos por quimioterapias contra el cáncer". Revista del Instituto Nacional del Cáncer. Monografías . 2005 (34): 31–35. doi : 10.1093/jncimonographs/lgi001 . PMID  15784819.
  6. ^ Sax K (enero de 1940). "Análisis de aberraciones cromosómicas inducidas por rayos X en Tradescantia". Genética . 25 (1): 41–68. doi :10.1093/genetics/25.1.41. PMC 1209078 . PMID  17246957. 
  7. ^ Rothkamm K, Löbrich M (agosto de 2002). "Reparación incorrecta de las roturas de doble cadena del ADN inducidas por radiación y su relevancia para la tumorigénesis y el tratamiento del cáncer (revisión)". Revista Internacional de Oncología . 21 (2): 433–440. PMID  12118342.
  8. ^ abc Bolzán AD (diciembre de 2020). "Uso de aberraciones cromosómicas teloméricas para evaluar la inestabilidad genómica inducida por clastógenos en células de mamíferos". Investigación cromosómica . 28 (3–4): 259–276. doi :10.1007/s10577-020-09641-2. PMID  32940874. S2CID  221768891.
  9. ^ Bhargava R, Lopezcolorado FW, Tsai LJ, Stark JM (enero de 2020). "El factor de unión de extremos no homólogo canónico XLF promueve reordenamientos por deleción cromosómica en células humanas". The Journal of Biological Chemistry . 295 (1): 125–137. doi : 10.1074/jbc.RA119.010421 . PMC 6952595 . PMID  31753920. 
  10. ^ Kharitonov VS, Semenov VV, Barabanshchikov BI (julio de 2001). "Los agonistas del receptor de purina protegen el genoma de las células vegetales y animales del daño causado por clastógenos". Boletín de biología experimental y medicina . 132 (1): 666–669. doi :10.1023/a:1012580328826. PMID  11687849. S2CID  19132027.
  11. ^ Leighfield TA, Muha N, Ramsdell JS (noviembre de 2009). "La brevetoxina B es un clastógeno en ratas, pero carece de potencial mutagénico en la prueba de Ames SP-98/100". Toxicon . 54 (6): 851–856. Bibcode :2009Txcn...54..851L. doi :10.1016/j.toxicon.2009.06.018. PMID  19559041.
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