Citron quinasa
Enzima que se encuentra en los humanos

CIT
Identificadores
AliasCIT , CRIK, STK21, quinasa de serina/treonina interactora con citron rho, MCPH17, CITK
Identificaciones externasOMIM : 605629; MGI : 105313; HomoloGene : 21404; GeneCards : CIT; OMA :CIT - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

11113

12704

Conjunto

ENSG00000122966

ENSMUSG00000029516

Protección unificada

O14578

P49025

RefSeq (ARNm)

NM_001206999
NM_007174

Número de modelo_007708

RefSeq (proteína)

NP_001193928NP_009105
​

NP_031734

Ubicación (UCSC)Crónica 12: 119.69 – 119.88 MbCrónica 5: 115,98 – 116,15 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La quinasa interactuante con Citron Rho es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CIT . [5] [6]

Estructura

Citron es una proteína de 183 kDa que contiene un dedo de zinc C6H2 , un dominio PH y una región formadora de bobinas enrolladas largas que incluye 4 cremalleras de leucina y un sitio de unión rho / rac . Fue descubierto como un efector rho/rac en 1995, interactuando solo con las formas unidas a GTP de rho y rac 1. Al mostrar una organización proteica distintiva, esta proteína define una clase separada de socios rho. [7] Utilizando un enfoque de clonación basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se ha identificado una variante de empalme de citron, citron quinasa (citron-K) con un extremo amino alternativo . Esta extensión N-terminal contiene un dominio de proteína quinasa que tiene aproximadamente un 50% de identidad de secuencia con las secuencias de ROCK , ROK, proteína quinasa de distrofia miotónica ( MDPK ) y el efector CDC42 conocido como MRCK o GEK. [8] La quinasa Citron, que se parece a la familia ROCK de quinasas y en comparación con ella, es por lo tanto una proteína de dominio múltiple que contiene un dominio de quinasa N-terminal, un dominio interno en espiral (CC) con un sitio de interacción Rho/Rac y una región C-terminal que consiste en un dedo de Zn, un dominio de homología de pleckstrina (PH), un dominio de homología de Citron (CNH), un supuesto dominio de unión a SH3 y un motivo de direccionamiento a PDZ . Su ortólogo de mosca ( Drosophila ) se llama Sticky. [9] [10] A continuación se analiza la importancia de los diferentes dominios de citron-K en su localización en diferentes etapas.

Distribución, localización y dinámica de los tejidos

Al investigar la distribución tisular de las isoformas de citron con y sin el dominio quinasa, se ha demostrado que la forma no quinasa está restringida a la región cerebral mientras que la forma quinasa se expresa ampliamente. [8] Los análisis de inmunofluorescencia determinaron la localización de citron-K y su comportamiento durante la citocinesis . Citron-K apareció por primera vez en la corteza ecuatorial en anafase , se concentró en el surco de escisión en la telofase temprana , se acumuló en el medio del puente intercelular con la ingresión completa del surco de escisión en la telofase media y formó una estructura similar a un anillo en el cuerpo medio en la telofase tardía, con una tasa de recambio insignificante en el cuerpo medio. En otras palabras, la proteína es mucho menos dinámica en el cuerpo medio. [11] Utilizando una serie de deleciones, se observó que distintas regiones del dominio CC (coiled-coil) de Citron-K regulan de forma diferencial las localizaciones de Citron-K durante la citocinesis. La parte C-terminal del dominio CC se localiza en el surco de segmentación y el cuerpo medio, mientras que la parte N-terminal del dominio CC se localiza en el huso central en la telofase temprana y en la región externa del cuerpo medio en la telofase tardía. [11]

Función

Como se mencionó anteriormente, se creía que citron-K actuaba en la citocinesis . Su agotamiento perjudica el mantenimiento del cuerpo medio y su sobreexpresión en células HeLa hizo que las células huésped fueran multinucleadas. El fracaso de la citocinesis de las células sin Citron-K se produjo después de la ingresión completa del surco de división, [12] en la etapa de abscisión . No se observó desmontaje de microtúbulos en ninguna de las células sin Citron-K con fracaso de la citocinesis. El modo dominante de fracaso fue la incapacidad de las células hijas, que están conectadas con un puente intercelular más corto, para separarse bien. A medida que los microtúbulos del cuerpo medio se desplazaban desde el centro hacia cualquiera de las dos células hijas, las dos células se fusionaban nuevamente con los microtúbulos absorbidos en esa célula hija. Para resumir el proceso, Citron-K es importante para mantener la estructura adecuada del cuerpo medio que sostiene los microtúbulos del puente intercelular entre las dos células hijas y, por lo tanto, es necesario para una transición exitosa de la constricción a la abscisión. En términos moleculares, el agotamiento de citron-K afectó la acumulación de tres proteínas clave: Rho, anilina y septinas (específicamente septina 6 y 7) en el puente intercelular en la telofase media-tardía, que en etapas anteriores de la telofase temprana a media se encontró que se localizaban junto con ellas.

Interacciones

Se ha demostrado que el CIT (gen) interactúa con RHOB [7] y RHOA . [7] [13]

Se ha sugerido que Citron-K o su ortólogo de mosca Sticky interactúan con varias moléculas en la citocinesis, como Kinesin-3 ( KIF14 ), [14] actina , cadena ligera de miosina , [15] y anilina . [16]

KIF14

El extremo N del dominio de hélice superenrollada de Citron-K interactúa directamente con el segundo dominio de hélice superenrollada de KIF14. La localización de KIF14 y la cinasa de Citron en el huso central y el cuerpo medio es codependiente, y forman un complejo que depende del estado de activación de la cinasa de Citron. [14] Esto sugiere que la regulación de la interacción entre KIF14 y Citron-K es importante para que la localización de Citron-K ejerza su función, pero esta interacción por sí sola no puede lograr la citocinesis por completo.

ASPMI

La ASPM (microcefalia fusiforme anormal asociada) se localiza en el polo del huso y es esencial para mantener la división celular proliferativa. Se ha informado que la ASPM también se localiza en el anillo del cuerpo medio en células de mamíferos. Esto se debió a la localización diferencial observada de las regiones N-terminal y C-terminal de la ASPM dentro de las células mitóticas en los polos del huso o en los cuerpos medios, respectivamente. Dado que la ASPM se localiza junto con Citron-K en el anillo del cuerpo medio en las células HeLa y en el neocórtex en desarrollo, se ha propuesto que la ASPM puede funcionar para coordinar la rotación del huso con la localización de la abscisión a través de la interacción con Citron-K. [17]

Filamentos de actomiosina

En muchos organismos, la fuerza que impulsa la ingresión del surco es el ensamblaje y la contracción de los filamentos de actomiosina que a menudo forman un anillo contráctil. El anillo contráctil es una estructura muy dinámica en la que los filamentos de actomiosina se ensamblan y desensamblan continuamente. Se ha demostrado que la pequeña GTPasa RhoA está implicada, controlando el ensamblaje y la dinámica de CR durante la citocinesis. Esta GTPasa alterna entre una forma inactiva unida a GDP y una forma activa unida a GTP, y este flujo de RhoA parece ser importante para la dinámica del anillo contráctil. En la drosophila, Sti (Sticky, ortólogo de Citron-K) se localiza en el surco de escisión a través de la asociación de una región de hélice en espiral prevista con actina y miosina. Sin embargo, el agotamiento de Sti perturba la localización de RhoA y causa una acumulación excesiva de MRLC (cadena ligera reguladora de la miosina) fosforilada en el sitio de escisión en la citocinesis tardía. Se cree que Sti mantiene la localización correcta de RhoA en el sitio de escisión, lo que a su vez es importante para la organización adecuada del anillo contráctil al final de la citocinesis. [15]

Anilina

La proteína de andamiaje anilina es uno de los socios más cruciales de RhoA durante la citocinesis y desempeña un papel fundamental en el ensamblaje y la estabilización del anillo contráctil al interactuar con RhoA, septinas, F-actina, miosina II y mDia2 y se ha demostrado que su agotamiento da como resultado la inestabilidad del surco de división. [18] Citron-K es capaz de interactuar física y funcionalmente con la proteína de unión a actina anilina. Al igual que RhoA activa, la anilina también se desplaza del cuerpo medio en células sin Citron-K. La sobreexpresión de Citron-K y de anilina conduce a un retraso de la abscisión. Estos resultados destacan que Citron-K es un regulador crucial de la abscisión que puede promover la estabilidad del cuerpo medio a través de RhoA activa y anilina. [16]

Implicaciones clínicas

Citron-K se expresa durante la neurogénesis y desempeña papeles importantes en la división de células progenitoras neuronales. Las mutaciones recesivas en Citron-K causan microcefalia grave tanto en ratas como en ratones. En humanos y roedores, la pérdida de la expresión de Citron-K da como resultado defectos en la citocinesis neurogénica. De manera similar, en Drosophila, la supresión de Citron-K mediante RNAi da como resultado un fracaso de la abscisión celular. [17] La ​​CIT está asociada con la microlisencefalia .

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000122966 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029516 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

  • Madaule P, Furuyashiki T, Reid T, Ishizaki T, Watanabe G, Morii N, Narumiya S (diciembre de 1995). "Un socio novedoso para las formas de rho y rac vinculadas a GTP". Cartas FEBS . 377 (2): 243–8. doi : 10.1016/0014-5793(95)01351-2 . PMID  8543060. S2CID  39746553.
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